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我院陈迪团队CELL合作发文!发现肿瘤新型突变

我院陈迪团队CELL合作发文!发现肿瘤新型突变

癌症,这个让无数人闻风丧色的疾病,其实是一场发生在人体内部的“基因战争”。细胞内的基因突变逐步发生、逐渐积累,导致细胞失去正常的生长和分裂控制,进而影响着癌症的发生、发展和维持、扩散与转移。研究基因组突变不仅可以帮助我们更好地理解癌症的生物学机制,还可以为开发新的治疗方法提供重要线索。科学家们一直在研究这些突变,希望找到战胜癌症的突破口。这项研究发现了同义突变与表观转录组的直接联系,揭示了一种全新的肿瘤发生发展调控机制,为肿瘤的精准医疗和靶向用药提供了新思路。此外,这个发现也拓展了我们对于分子生物学“中心法则”的理解——基因组DNA序列可以通过直接影响mRNA修饰实现精细调控。论文截图论文链接:https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00095-9基因突变这个概念大家不陌生,其中那些能够促进癌症发展的基因突变则被成为“驱动突变”。如果说基因是一本复杂的“生命之书”,那么基因突变就好比是书中的“错误”:有些是“错别字”,有些是“段落排序错误”,或许还有些是“段落的疏漏”。有时候,这些错误并不影响“阅读”,但也有时候,这些“错误”会让“生命之书”的故事走向发生巨大变化。其中,点突变(单个碱基的变化),是一种在癌症中非常常见且十分关键的驱动突变类型。根据已有的研究显示,单个肿瘤通常会获得2到8个驱动突变,这其中大多数是点突变。在这些点突变中,有一种突变叫“同义突变”,占比不低,大约有25-30%。它不会改变蛋白质的氨基酸序列,从表面上看,似乎对蛋白质的功能没有任何影响,和肿瘤的发生关系不大。这时,一种发生在RNA分子上的化学修饰引起了团队的关注——表观转录组修饰。这些修饰不改变RNA的核苷酸序列,但可以影响RNA的结构、稳定性和功能。近年来的大量研究表明,表观转录组修饰,尤其是RNA的N6-甲基腺苷(m6A)修饰,在癌症的发生和发展中发挥关键作用。例如,m6A修饰的异常在急性髓系白血病和胶质母细胞瘤中都有发现。根据这些线索,研究团队猜测,癌症细胞积累的看似“无害”的同义突变,或许和“表观转录组修饰”之间存在着一条没有被发现的链条。2022年10月,实验室正式启动了该项目。首先,他们通过最新的COSMIC数据库与TCGA数据,对人类泛癌基因组突变进行了系统的质控与梳理,同时收集整理了最新的人类m6A数据(m6A-Atlas v2.0和REPIC数据库等)。通过三种严格的筛选过滤标准(图1,包括突变可重复性筛选,满足m6A数据覆盖,以及更进一步的可靠性筛选),最终得到了12,849个潜在的m6A Disruption Mutations(破坏性突变),简称m6A-DMs。这些突变可以进一步分为同义突变(sm6A-DM)和错义突变(mm6A-DM)。他们发现,其中的同义突变(sm6A-DM)更容易发生在抑癌基因(tumor suppressor gene)中。抑癌基因抑制着细胞的异常增殖,一旦这些基因发生突变或功能丧失时,细胞可能会失去对增殖的控制,从而导致肿瘤的形成。图1. m6A-DM的鉴定流程与基因分布特征随后,根据分析癌症基因组突变的发生频率,研究人员在一万多个潜在破坏性突变中找到了两个排名最靠前的sm6A-DM位点(CDKN2A-c.A294B和BRCA2-c.A1365G),对其展开了功能验证与机理探究。他们采用了实验室前期开发的调控手段(dCasRx定点甲基化编辑系统)并结合基因敲入定点突变技术,分别在表观转录组修饰水平和基因组原位水平对高度关联的肿瘤类型细胞进行调控。实验结果表明,这两个位点的m6A修饰水平与对应基因转录本的丰度呈现正相关,也就是说,当这些位点的m6A修饰水平较高时,对应的mRNA数量也较多;反之,当这些位点的m6A修饰水平较低时,对应的mRNA数量也较少。当该位点的发生突变后,会破环该位点的m6A修饰并影响mRNA稳定性,进而导致其相应基因的mRNA数量减少,影响基因的表达水平(图2)。图2. sm6A-DM对mRNA稳定性的显著影响回到我们最初的话题,这些发现与癌症的发生发展有什么关系?上文提到表观转录组修饰在肿瘤的发生发展中发挥关键作用,同义突变既然可以影响表观转录组修饰,那么,或许同样会影响肿瘤的发生发展。经过实验分析,研究团队发现,其中一个位点CDKN2A-c.A294B突变导致CDKN2A转录本以及蛋白水平丰度显著下调后,加速了肿瘤细胞的分裂周期,从而增强了肿瘤细胞增殖以及在小鼠体内的成瘤速度,大大增加了该肿瘤的恶性程度。至此,一条全新的肿瘤发生发展的调控机制已然明晰——sm6A-DMs基因组同义突变能扰乱mRNA的正常m6A修饰,使得mRNA稳定性减弱,引起mRNA和蛋白丰度水平的改变,并改变肿瘤发生发展进程。原来,同义突变并非全然“无害”!基于科学研究的严谨性,团队将以上结果进一步向前推进——临床上有一款抑制剂奥拉帕尼(Olaparib),已经获得了FDA批准,被用于治疗BRCA1和BRCA2缺陷的肿瘤。研究团队设计了一组实验,期望验证他们的发现对于肿瘤诊断和治疗的作用。实验结果如他们所料,具有BRCA2-c.A1365G突变的肿瘤细胞对PARPi药物Olaparib治疗更为敏感,在对具有该sm6A-DM突变的荷瘤小鼠采用Olaparib治疗后,肿瘤生长也得到了很好的抑制。这一发现为肿瘤的精准医疗和靶向用药提供了新的思路。未来,或许会诞生更多针对sm6A-DMs的检测和靶向治疗,可以更精准地识别和治疗特定类型的癌症。图3. sm6A-DM在肿瘤发生发展过程中所扮演的角色除此之外,这项研究还有一个更重要的意义,揭示了分子生物学中心法则的一个先前未被重视的维度:DNA突变可以直接决定mRNA的修饰模式。我们都熟悉的“中心法则”认为,DNA的信息通过转录生成mRNA,再通过翻译生成蛋白质。而这项研究则进一步拓展了这一法则,指出DNA突变可以直接影响mRNA的修饰,进而精细调控基因的表达,从而丰富了我们对生命本质的理解。浙江大学爱丁堡大学联合学院研究员陈迪博士、西湖实验室研究员谢琦博士以及窦岩梅博士为本研究的共同通讯作者。浙江大学爱丁堡大学联合学院博士生邵奇哲和谢琦团队助理研究员蓝一恒和博士生夏真为本文的共同第一作者。本研究得到了国家自然科学基金、科技创新2030重大项目、浙江省“尖兵”和“领雁”研发计划和西湖教育基金会的资金支持。
2025-02-14
我院“蝙蝠侠”Aaron研究成果登《自然》!揭示蝙蝠的进化奇迹

我院“蝙蝠侠”Aaron研究成果登《自然》!揭示蝙蝠的进化奇迹

蝙蝠:飞行、免疫与病毒耐受的进化奇迹。蝙蝠是唯一能够进行主动飞行的哺乳动物。为了适应飞行带来的高代谢压力,它们进化出了独特的应激耐受机制。这种机制与蝙蝠对病毒的天然耐受性密切相关,因为许多应激副产物与病毒的病原体相关分子模式(PAMPs)相似。蝙蝠对埃博拉、SARS等致命病毒表现出显著的耐受性,但不同蝙蝠物种之间的耐受机制及其差异仍有待深入研究。随着COVID-19疫情的爆发,我们对12种蝙蝠物种进行了基因组测序,并生成参考级高质量长度长基因组,其中包括SARS相关病毒的宿主——中国菊头蝠。通过对115种哺乳动物的跨物种比较分析, 以及基于对17,000个直系同源基因的分析,我们发现蝙蝠的“免疫系统过程”具有独特的进化特征,且在系统发育树的不同分支中表现出不同的选择压力。研究进一步揭示了中国菊头蝠中与病毒感染、宿主细胞入侵、先天免疫调控、补体激活及免疫细胞信号传导相关的基因受到正向选择。其中一个关键基因是ISG15,它在菊头蝠和叶口蝠(SARS相关病毒的宿主)中表现出独特的半胱氨酸缺失。在人类中,这一位点(Cys78)形成二硫键,稳定ISG15二聚体以促进分泌,并因此与驱动人体内过度炎症反应相关。实验验证表明,蝙蝠ISG15在细胞内具有更强的抗病毒效能,且表现出病毒和物种特异性差异。例如,蝙蝠ISG15对甲型流感病毒的抗病毒能力与人类相似,但对冠状病毒(包括SARS-CoV-2)的抗病毒效果显著增强。人类ISG15易被SARS-CoV-2的PLPro酶切割,从而削弱其抗病毒能力;而菊头蝠ISG15(除一个物种外)能够抵抗PLPro酶的切割,有效抑制SARS-CoV-2的复制。ISG15的功能类似于泛素,通过与其他蛋白质结合(ISG化)调控细胞反应。研究发现,病毒存在时,蝙蝠ISG15的细胞内ISG化作用显著增强。这可能是菊头蝠和叶口蝠能够启动高效抗病毒反应而不引发过度炎症的关键因素之一。这项研究不仅揭示了蝙蝠免疫系统的独特进化机制,还强调了多物种参考基因组在免疫功能研究中的重要性。即使在亲缘关系密切的蝙蝠物种中,我们也发现了显著的物种特异性表型。未来,这些发现将为进一步探索人类免疫调控提供重要线索。作者简介本研究的第一作者为爱丁堡大学(海宁)博士生董越。浙江大学爱丁堡大学联合学院博士生李筱萌,本科生陆平和杨一欣共同参与研究。本研究共同通讯作者为ZJE研究员Aaron Irving,德国法兰克福森肯贝格研究所的Michael Hiller。原文链接:https://www.nature.com/articles/s41586-024-08471-0DOI 10.1038/s41586-024-08471-0
2025-02-14
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乘时代之风,逐前程之浪——ZJE迟颖老师

在当今瞬息万变的时代,科技的进步为我们带来了前所未有的机遇,尤其是近期人工智能的兴起在生物信息学和生命科学领域也掀起了新的风潮。2024年诺贝尔化学奖的颁发,再次将科学舞台的聚光灯投向了人工智能蛋白质等大分子从头设计、结构预测、以及人工智能主流的算法架构这些关键技术。这些技术不仅能够揭示生命分子背后的奥秘,更为精准医学和新药研发铺平了道路。而在这个快速发展的时代,如何抓住这些科技革新带来的机遇,成就自我,成为每个科学研究者和青年学子的思考重点。在ZJE,就有这么一位将人工智能应用于生物医药领域的专家-迟颖博士。今天,很荣幸请迟老师为大家分享自己的学术科研及创业经历,并探讨如何顺应时代潮流,在生物信息学和相关科学领域中找到自己的定位,并把握未来的无限可能。迟颖 ZJE副教授研究领域 : 生医智能迟颖老师博士毕业于英国伦敦帝国理工大学,师从荣获帝国勋章的Richard Kitney教授,后又在牛津大学生物医学工程教授Alison Noble的指导下完成博士后研究。迟老师曾获欧洲核磁共振年会最佳论文奖、伦敦市创新奖及帝国理工创新个人奖,已发表77篇论文及专利。她先后担任西门子医疗中国区人工智能总监、阿里巴巴达摩院智慧医疗与制药智能的团队创始总监和资深算法专家,后成为北京中关村生命科学园人工智能新药研发平台的联合创始人、首席技术官及首席执行官。她和团队在全球疫情期间研发的算法产品,曾进入欧洲、美洲、东南亚等国家的千余家的海内外医疗系统,收到过国务院办公厅的感谢信和联合国医疗创新年会的表彰。心无褶皱,行至春光迟颖老师的学术之旅充满了对前沿科技的热爱与探索。她从小对计算机和软件开发有着浓厚的兴趣,并非常敬仰医学研究。此种兴趣驱动她逐步踏上了医疗人工智能研究的道路。她本科期间专注于计算机软件学习,在英国布里斯托大学攻读硕士时深入研究医用多媒体,开始全面接触医疗人工智能领域。硕士毕业后,迟老师获得伦敦帝国理工大学的全额奖学金,师从英国皇家工程学院Richard Kitney教授,攻读生物工程专业博士学位,开展尖端的有关人工智能赋能医学的研究。博士毕业后,迟老师经推荐进入牛津大学以博士后身份从事了两年生物医学工程方向的研究。随后,因为更希望自己的研究成果能落地应用,迟颖老师又开启了她的创业之旅——在人工智能技术的医疗影像领域蓬勃兴起的早年,在西门子医疗系统有限公司担任人工智能中国区总监,开启了医疗人工智能商业化的第一步。她主导、参与或推动了医疗人工智能的多个重大项目,曾开发包括体外诊断中的体细胞成像与分析、头颈部器官的精准放疗、影像报告的中英自然语言人工智能技术优化和革新在内的前沿医疗人工智能技术。2018年,迟颖老师加入阿里巴巴达摩院,创立了智慧医疗团队,随后在疫情前期又增编了制药智能的第二梯队,进一步拓展了她在人工智能和生命科学领域的影响力。她率领团队在人工智能赋能的抗体设计和新抗原的发现、冷冻电镜蛋白质结构建模、蛋白间结构预测和亲和力等关键成药指标计算、帕金森与老年痴呆的预防、服务于治疗儿童自闭症和青光眼的脑机接口、心肌缺血、脊柱与关节退行性病变、病理切片验证等技术方面研究摸索。在她创业的公司中,她通过与英伟达和阿里云一起主办国际人工智能竞赛推动了新冠病毒广谱抗体药物的设计。创业之路的开启为她提供了更多将科研成果转化为实际产品的机会,也让其在途中收获了丰富的创业知识,如领悟到平衡科学性与用户需求的重要性。同时,迟颖老师谈及了其在创业途中遇到的最大挑战——科研目标高远但时间有限。对此她也提出了自己的解决方法——调配资源,让更多志同道合的人学习到基本知识,共同向聚焦的目标努力、攻克问题,从而提高科研效率。这与之后进入学校传授知识给广大的学生,在交流中与学生成长,在科研上做得更加深入,有异曲同工之妙。并且这样可以推动社会急需的人工智能的普及,培养年轻的尖端人才,为人类的科技进步贡献一定的力量。砥砺前行,久久为功 在谈到医疗人工智能的现状与未来时,迟颖老师认为,其在医疗领域的应用前景极其广阔。她特别提到,人工智能在大分子结构分析、大分子药物从头设计等领域的突破,已经改变了传统的生物医学研究模式。她领导的团队通过人工智能算法,显著加速了药物研发的周期,特别是在抗体药物从头设计和蛋白质动态构象结构模拟方面,人工智能的优势逐渐显现并被验证。尽管人工智能技术已经在静态蛋白质结构预测上取得重大进展,但迟教授认为,动态蛋白质构象的变化及对应的功能的接续的模拟依然是一个巨大的挑战。迟颖老师的实验室正在积极探索如何利用人工智能技术,克服传统分子动力学在效率和力场的应用范围上的局限,从而推动更多复杂生物体系的高速模拟,同时大大拓展应用场景到更加前沿的领域。另外,单细胞时空多组学也是她另一个研究重点,主要利用算法来处理复杂的生物数据。这一方向对于理解细胞内的分子机制,以及疾病分子变化的微观环境,提供了前所未有的深度与广度 。最后在以上两个领域的基础上,迟老师的实验室还致力于开发融合分子动态构象结构与单细胞时空多组学的专业纵深GPT大模型,旨在构建更加精准的病理机理发现、疾病诊断与药物研发或重定向平台 。迟颖老师强调了科研成果的临床转化和商业化。她指出,人工智能技术的商业化具有非常大的潜力,尤其是在生命科学领域,创新的人工智能产品能够迅速变现并带来经济效益。同时,迟颖老师也强调了商业化过程中的挑战,尤其是技术保护、伦理问题等方面的重要性。她建议在项目成果验证后首先申请专利,再发表论文,以确保技术的商业价值得到最大限度的保护。而对于大学生的创业生涯,迟颖教授也提出了宝贵的建议,提出唯有打磨自己的能力,把技术做扎实,过硬,才能在未来靠硬实力的时代中实现自我价值。寄语ZJEers在与同学们分享经验时,迟颖老师给予了诸多实用建议。首先,对于未来发展方向,她鼓励学生在科研中找到自己真正感兴趣的方向,因为热爱是保持科研动力的关键。在选择研究课题时,她建议学生首先选择一个自己感兴趣的课题组加入,并充分利用导师的经验,导师的引导和建议在科研方向的确定中起着至关重要的作用。对于团队合作,她强调了科研项目中交叉合作的重要性。尤其是在国际化的科研环境中,团队合作大概率能够拓展项目可以充分利用的资源、在此基础上提升成果的质量,最关键的是国际化目标市场的准入和接纳会也相应地会更加顺利,进一步促进国家间的和平发展,一起向未来。我们身处这样的国际校区环境,这是我们面对的特有的机会和责任。对于大学本科生而言,迟老师建议我们先进入一个团队,像海绵一样汲取知识,奠定扎实基础。而在成为团队领导者方面,迟老师认为科研能力和组织领导力都很重要。在科研能力上要对自己有高要求,而在对待团队成员时,要怀有关切之心。此外,迟颖教授在平衡学业与生活方面呼吁同学们“Work hard, play hard”,对学习与日常生活保持着同样的热情。在繁忙的科研生活中,合理的时间管理和身心平衡也同样重要。她认为健康是科研的基础,学生要保证足够的睡眠和良好的饮食习惯,保持一个良好的心身状态。对此她也提出了自己调节的方法——运动。迟颖老师热爱打羽毛球,投铅球、掷铁饼等,也曾在本科的校运动会破过记录。此外,迟颖教授也曾热爱诗歌创作,在斟字酌句的锤炼和推敲中提升了自己的语言能力,也开阔了心胸和情怀。最后,迟颖老师强调了与焦虑和解,不要让它消解了自己的热情。她鼓励我们洞悉世间万象,大到人类发展、小到柴米油盐。同时我们应珍视并发展个人的独特才能,矢志不渝地追求卓越,立志成为拥有非凡专长的国之栋梁。在此基础上,管理自己,进入一个阳光的正向循环:从热爱一个科研方向,到因热爱而努力拼搏,积极思考而不断攻克难点,到取得更加优异的成果,再进入更具开创、更尖端的领域研究的崭新境界。最后,以一首迟颖老师在去年元旦前,写给联合的交叉课题组共庆佳节的小诗作为结尾:隆冬佳节聚团圆,皆是铸藏凌霄剑酒盈樽、霞印天,举头望,一行归雁忆聚散、行忙远,旅足天下,索求灿然。问候暖、去岁寒,戎马霜露,真淳难掩。万古繁华,胸中积淀,举杯触感,是夜畅醉师生缘!

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