我院欧阳宏伟团队解码“阿喀琉斯之踵”脆弱之谜

        古希腊神话传说中,阿喀琉斯(Achilles)是凡人英雄珀琉斯和海洋女神忒提斯之子。忒提斯为了让儿子炼就刀枪不入之躯,在他刚出生时就将其倒提着浸入冥河。然而,阿喀琉斯被母亲捏住的脚后跟却不慎露在冥河水外,留下了全身唯一一处“死穴”。在特洛伊战争中,阿喀琉斯被帕里斯一箭射中脚踝而死去。后人常以“阿喀琉斯之踵”譬喻即使是再强大的英雄,也有致命的软肋。

      在人体中,也存在着这样的软肋——跟腱(别名阿喀琉斯腱,Achilles tendon)。正如其名,跟腱是全身最强大也是最脆弱的肌腱之一。在运动过程中,跟腱最大需承受接近体重8倍的负荷,因此极易受到损伤。而且,由于肌腱结构特殊,损伤后未及时就诊会逐渐发展成为慢性肌腱病,主要表现为疼痛、肿胀以及活动障碍。而肌腱异位骨化是慢性肌腱病的一种特殊类型,即在本不该出现骨头的地方(肌腱)“长出”了骨头,进一步破坏肌腱组织本身的形态构造,加剧症状,损害功能。著名运动员刘翔、科比等都因跟腱损伤无法得到根治而提前结束运动生涯。

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图1 跟腱—人体强大又脆弱的阿喀琉斯之踵(图片源自网络)

     

      针对人体“阿喀琉斯之踵”这一痛点,浙江大学欧阳宏伟团队近日利用单细胞测序技术在动物模型上揭示了局部微环境改变引起肌腱干祖细胞亚群基因表达变化和细胞分化命运改变,从而导致肌腱异位骨化,并证明该过程可以通过小分子抑制剂BIBF1120阻断,为肌腱异位骨化的治疗提供了新的策略。

      该研究首先通过检测临床样本发现肌腱特异转录因子MKX在异位骨化中显著下降。而敲除Mkx可以导致小鼠肌腱自发形成异位骨化,提示MKX表达降低能促进肌腱异位骨化的形成。

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图2 Mkx表达降低/敲除导致肌腱异位骨化


     进一步研究发现Mkx敲除的小鼠肌腱细胞会高表达成血管相关基因,从而导致血管入侵、肌腱细胞外基质微环境重塑,引起成骨、成软骨分化相关基因在肌腱干祖细胞中异常激活,从而形成异位骨化。

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图3 单细胞测序揭示肌腱干祖细胞亚群


     最后,作者通过局部注射小分子抑制剂BIBF1120,显著抑制损伤后肌腱新生血管形成,改善肌腱损伤微环境,显著缓解肌腱异位骨化进程。

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图4 小分子抑制剂BIBF1120显著改善肌腱损伤微环境,抑制肌腱异位骨化


     以上工作以“Single cell analysis reveals inhibition of angiogenesis attenuates progression of heterotopic ossification in Mkx-/- mice”为题,发表于Bone Research杂志。

       论文第一作者为浙江大学爱丁堡大学联合学院博士后林俊鑫,浙江大学爱丁堡大学联合学院本科生戴超为本研究共同作者,通讯作者为欧阳宏伟教授和刘琬璐研究员。该研究得到了国家重点研发计划(2017YFA0104900)、国家自然科学基金(31830029、81501937、81522029)和中央高校基本科研专项资金(K20200099)的资助。

论文链接:

https://www.nature.com/articles/s41413-021-00175-9



课题组介绍

About lab

欧阳宏伟教授课题组长期从事干细胞与骨、软骨、肌腱组织的再生研究,突破了骨软骨组织自愈能力低下的难题,发明了“骨软骨原位修复与再生技术”,建立和实践了组织工程要素的三条临床转化途径,即自体细胞/因子浓集治疗技术、支架材料器械产品和细胞材料复合移植技术。

课题组网页:http://person.zju.edu.cn/en/ouyanghongwei;招聘主观能动性强的博后


刘琬璐课题组的主要研究方向为表观遗传学、基因组学、生物信息学、干细胞及再生医学,目前正致力于研究转座子的表观调控机制及其在细胞命运决定过程中的作用,实验室也侧重于多组学数据集单细胞数据的生物信息算法、数据库、网页工具等开发。

邮箱:wanluliu@intl.zju.edu.cn;

实验室网址:https://labw.org


林俊鑫博士毕业于浙江大学干细胞和再生医学专业,2020年7月加入ZJE从事博士后研究,导师为刘琬璐教授。博士后研究方向为间充质干细胞分化过程的表观遗传机制研究。