研究亮点

欧阳宏伟教授课题组开发“活性接骨胶”:让关节软骨块拼接裂隙“一抹了无痕”

Date: 1649324520000

       自体骨软骨移植镶嵌成形术(马赛克移植术,AOT)是临床治疗骨软骨缺损最常用的外科技术之一,该技术是指将多个小圆柱形自体骨软骨块从较少负重的部位移植到缺损部位。然而,临床上骨软骨移植块间存在裂隙不愈合的问题,尤其是软骨裂隙,可持续不愈合,导致孤立的骨软骨块耐磨性能降低,长期效果差(图1)。因此,进一步改进移植块裂隙的整合是亟需解决的临床问题。

      最近,粘附性水凝胶已成为组织修复、伤口敷料和止血的有力工具。但是,单纯的水凝胶材料还缺少促进组织再生的活性因子,如成纤维细胞生长因子(FGF)、胰岛素生长因子1(IGF-1)等,无法快速促进组织再生。由此,浙江大学欧阳宏伟团队开发了一种可即取即用的生物活性接骨胶,能让马赛克移植术后的骨软骨块拼接缝隙“一抹了无痕”。此研究于2022年4月在学术期刊Bioactive Materials(IF 14.593)上发表,题为“Seamless and Early Gap Healing of Osteochondral Defects by Autologous Mosaicplasty Combined with Bioactive Supramolecular Nanofiber-Enabled Gelatin Methacryloyl (BSN-GelMA) Hydrogel”。

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图1 马赛克移植术后软骨裂隙不愈合:马赛克移植术(A),术后MRI检查(B),天狼星红染色(C-D)显示骨软骨块之间存在的裂隙(箭头所示,Laszlo Hangody, JBJS, 2006)


      这种活性接骨胶含有一种人工合成的类似胰岛素生长因子(IGF-1)功能的活性成分,该成分能模拟IGF-1促进自体骨髓间充质干细胞的迁移和存活,从而防止骨软骨块移植物的坏死和硬化,促进移植软骨块的整合(图2)。研究者将这种可以光固化的水凝胶应用在新西兰兔膝关节骨软骨缺损模型上,结果显示活性接骨胶(BSN-GelMA)样本的ICRS(国际软骨修复学会)评分和微型CT评分均高于单纯水凝胶组和空白对照组(图3,图4)。

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图2 活性水凝胶促进骨髓间充质干细胞迁移和抑制细胞凋亡

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图3 活性接骨胶修复兔膝关节骨软骨缺损移植块裂隙示意图(A),大体观察图(B-C),和ICRS(国际软骨修复学会)评分(D)

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图4 各组6周和12周样本的微型CT分析


     进一步的组织学分析结果发现,活性接骨胶(BSN-GelMA)在6周的时候就基本实现了移植块裂隙的无缝愈合(图5 Aiii和Ciii)。在12周,活性接骨胶组的移植块缝隙已与邻近正常组织浑然一体,软骨粘多糖含量也与正常软骨无明显差异(图5 Diii和G)。空白组的裂隙则呈现了不可愈合的趋势(图5 Bi 和Di)。Masson三色染色结果则显示了活性接骨胶组的关节呈现了成熟骨小梁结构的下骨层,证实了该接骨胶在促进软骨下骨再生方面的优势(图6)。

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图5 骨软骨块移植物的组织学分析。A和B:H&E染色。C和D:番红快绿染色。E-H:各组组织学评分,裂隙粘多糖(GAG)含量和骨含量对比

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图6 各组样本Masson三色分析


     最后,研究者通过免疫荧光染色证实了在活性接骨胶组里面,无论是移植物还是缝隙处的胶原2(正常软骨胶原类型)的含量均是各组最高(图7)。

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图7 骨软骨块移植物在移植物表面和缝线处软骨胶原2蛋白的免疫荧光染色和各组表达水平对比

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图8 本研究概要示意图。传统骨软骨缺损进行马赛克移植术的过程,以及该手术常见的并发症:骨硬化,坏死和纤维化(A-B-C)。生物活性接骨胶粘合骨软骨块缝隙后,可通过促进体内干细胞迁移和增强移植块活性实现移植骨块的早期无缝愈合(D-E-F)


     综上,本课题组采用一种全合成的生物活性接骨胶,针对临床上困扰已久的马赛克移植术的软骨裂隙整合问题,提出了一个简便有效的解决方案(图8)。因为均是人工合成的生物材料,具有成本低,易保存的优点,所以是一种有望临床转化的策略

      本文共同第一作者为浙江大学爱丁堡大学联合学院(ZJE)博士后吴宏伟,天津师范大学商宇娜博士,ZJE硕士研究生孙伟共同通讯作者为浙江大学欧阳宏伟教授和南开大学杨志谋教授。该研究得到了国家重点研发计划(2016YFB0700804)、国家自然科学基金(NO. T2121004, 31830029)的资助。

全文地址:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452199X22001542





我院张倩婷课题组在Cells发表综述文章 一作为ZJE本科生

Date: 1648606200000

         近日,浙江大学爱丁堡大学联合学院(ZJE)张倩婷课题组在Cells杂志发表题为“Ubiquitin-Proteasome System–Regulated Protein Degradation in Spermatogenesis”的综述文章,收录在特刊“Ubiquitin–Proteasome System and Small Protein Modifiers in Gametogenesis and Fertility”中。该文章系统性地探讨了泛素-蛋白酶体系统(UPS)中各组分在调控精子发生过程中的生理功能和分子机制,提示研究UPS相关蛋白对于提高人类辅助生殖技术(ART)和促进胚胎植入前诊断(PGD)具有重要意义。张倩婷研究员为本文的通讯作者,ZJE 2018级本科生生物医学专业熊绎为第一作者。


      精子发生是雄性动物产生成熟配子的重要途径;原始生殖细胞历经细胞分化,减数分裂和精子变形,总共囊括40多个环节,最终形成快速运动的、具有受精能力的精子。其间,雄性生殖细胞的形态和细胞质成分发生巨变,而这一系列变化都紧密围绕细胞内蛋白质含量和组分的动态变化(图1)。研究表明,精子发生过程中存在广泛的蛋白质降解事件和独特的蛋白稳态调节机制。泛素-蛋白酶体系统通过选择性地泛素化和降解蛋白底物,在精子发生中发挥广泛而精细的调控作用。本文深入讨论了近年来关于睾丸特异的蛋白酶体亚基在精子发生中的作用的最新研究成果;也涵盖了所有已知的E3泛素连接酶和去泛素化酶在精子发生中的作用;提示研究蛋白降解机制对于深刻理解精子发生和阐明男性不育症的遗传因素具有重要意义。

文章链接:https://www.mdpi.com/2073-4409/11/6/1058

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图1 哺乳动物精子发生过程

(图中展示出减数分裂相关蛋白和组蛋白的降解事件;以及蛋白酶体亚基PSMA7和PSMA8的蛋白水平变化。)


课题组介绍

About lab

张倩婷课题组主要利用哺乳动物细胞、基因编辑小鼠模型和人类样本,研究哺乳动物配子发生,以及表皮和毛囊发育中的信号调控和分子机制。具体的研究内容包括调控生殖细胞减数分裂联会和同源重组的分子机制,以及泛素-蛋白酶体系统在调节表皮和毛囊形态发生与再生中的生理功能。


课题组网页:https://person.zju.edu.cn/qiantingzhang





欧阳宏伟教授课题组开发音乐培养皿,让细胞“闻乐起舞”,有效成骨

Date: 1646280780000

动听的音乐总会让我们忍不住舞动

那么你知道

细胞也可以“闻乐起舞”吗



     拉伸刺激存在于肺、心脏、脑和骨骼等各种组织中,且对细胞命运调控和组织损伤修复都有重要作用。其中,骨组织中的拉伸在临床应用中最受关注。骨组织在生理活动过程中不断受到拉伸刺激;骨组织的结构和功能依赖于适量的拉伸刺激,而缺乏锻炼会导致骨量减少和骨质疏松。在生理条件下,骨组织会受到变频的微拉伸。尽管对于拉伸刺激的影响已被大量研究,但大多都集中在恒频的高幅度拉伸上,这种拉伸与在骨组织的体内情况相去甚远。其次,现有的商业化装置无法有效地产生类似于骨组织体内情况的变频微拉伸。因此,仿生变频微拉伸的生物学效应有着高度研究价值。


      在此背景下,浙江大学欧阳宏伟教授课题组开发了一款音乐培养皿首次利用音乐信号到机械信号的转变,实现变频微拉伸对干细胞命运的调控,发现相比于恒定的拉伸刺激,变频微拉伸能有效促进细胞的骨向分化。此研究于2022年1月以“Musical dish” efficiently induces osteogenic differentiation of mesenchymal stem cells through music derived micro-stretch with variable frequency为题在线发表于生物医学工程转化研究期刊Bioengineering & Translational Medicine(IF 10.711)。


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图1 本研究概要示意图


      首先,本研究利用介电弹性体致动器制备了响应快速、光学透明和拉伸可控的音乐培养皿(图2)。该音乐培养皿能够将音乐信号转换为电信号,然后通过柔性介电弹性体膜将电信号进一步转换为机械信号。音乐培养皿具有稳定的拉伸启动性能,且中心区域的拉伸具有同质性和等轴性(图2、图3)。然后,本研究将细胞接种于音乐培养皿的中心区域,细胞增殖正常,且随着施加电压的增大,细胞能够随之移动(图4)。在施加1千伏的电压时,音乐培养皿的拉伸幅度为0.850%,与体内骨组织情况相近。在音乐信号的控制下,拉伸幅度在0.833%-0.867%之间,拉伸频率在0-20000Hz之间(图5)。接着,本研究将细胞置于无拉伸、恒定微拉伸(1千伏电压)和变频微拉伸(1千伏电压加音乐信号)的条件下。结果显示,在三种刺激条件下,尽管细胞形态没有显示任何改变,变频微拉伸组中的细胞形成了更多应力纤维(图5)。最后,转录组测序显示变频微拉伸处理后细胞的成骨分化相关GO显著上调(图6)。实验证明,在变频微拉伸组中,细胞骨相关基因的相对表达量显著增高,而与干性和其他谱系相关基因的表达量降低。除此,在骨诱导分化的培养条件下,变频微拉伸组中的细胞表现出更强的分化能力(图7)。


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图2-3 音乐培养皿的制备和拉伸性能

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图4-5音乐培养皿用于细胞培养

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图6-7音乐培养皿对细胞命运的调控(促进细胞骨向分化)


      综上,本研究开发了一款 “音乐培养皿”装置,通过将音乐信号转换为机械信号,从而将任意频率的拉伸刺激作用于细胞。相比于恒定的拉伸,与体内骨组织类似的变频微拉伸增强了细胞的骨分化潜能。本研究有望通过三种策略开发潜在的骨再生治疗方法。首先,变频微拉伸由于其在促进成骨分化方面的优异性能,可与临床的牵张成骨手术结合,促进骨愈合。其次,音乐培养皿可以进一步发展为促进骨骼愈合的康复装置。最后,音乐培养皿可以作为细胞扩增生物反应器,产生高效成骨分化的细胞,通过移植促进骨修复。因此,本研究开发的拉伸新模式和新装置都具有巨大的临床应用潜力。


      该研究第一作者为浙江大学爱丁堡大学联合学院(ZJE)博士生何秋琳。ZJE博士后林俊鑫,浙江大学博士生周方浩为共同一作。通讯作者为欧阳宏伟教授。姚旭东研究员和李铁风教授为共同通讯。本文得到国家重点研究发展计划(2017YFA0104900)和国家自然科学基金(31830029)的资助。

原文链接:

https://aiche.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/btm2.10291




揭开基因组暗物质在生命起源中的神秘面纱—我院刘琬璐研究员合作研究成果在Nature Communications上发表

Date: 1643109992271

       近日,浙江大学爱丁堡大学联合学院(ZJE)刘琬璐研究员和加利福尼亚大学洛杉矶分校(UCLA)Amander T. Clark教授课题组在Nature Communications(IF=14.919)杂志发表题为Human reproduction is regulated by retrotransposons derived from ancient Hominidae-specific viral infections的合作研究论文。论文通讯作者为ZJE刘琬璐研究员和UCLA Amander T. Clark教授,ZJE 2020级生物信息学博士生相欣雨和UCLA校友陶余博士为本文共同第一作者,ZJE生物医学专业大四本科生张金淳和ZJE生物信息学专业博士生薛子为分别为论文第五和第六作者。

     该工作通过对基因组暗物质——逆转座子在人早期胚胎生殖系统发育过程中的功能进行探究,揭示了一种人特异性逆转座子LTR5Hs介导的表观遗传调控在人原始生殖细胞发育中不可或缺的作用,为证明人类生殖系统的进化过程与其他物种不同提供了证据。作者同时开发了可以动态查询在人原始生殖细胞体外诱导过程中逆转座子表达模式的可视化网站(网址:https://labw.org/germlineTE/)。

文章地址:https://www.nature.com/articles/s41467-022-28105-1


生命起源与基因组暗物质

      精子和卵子承载了生命体代代相传的遗传和表观遗传信息,缔造了每一个生命的起源;而精子和卵子的形成依赖于生殖系统精密且复杂的发育调控过程。听起来很不可思议的是,最原始的生殖细胞在胚胎发育的早期(受精后第11-12天[1])就已经形成,被称为原始生殖细胞(Primordial Germ Cells,PGCs);原始生殖细胞的发育失败是不孕不育的重要因素之一。在各种动物模型中,PGCs的发育过程和影响因素已被广泛研究[2],但由于伦理和技术的限制,调控人原始生殖细胞(human PGCs,hPGCs)发育的精确机制尚不清楚,也是人胚胎发育过程中的经典“黑箱问题”之一。

      转座子(Transposable Elements,TEs)又有“基因组暗物质”的别称,同宇宙中的暗物质一样,它们占比很高(约占人类基因组的50%),而与此相对地,编码蛋白质的 DNA 序列只占人基因组的不到1%。但是,作为基因组中最神秘且富有魅力的元件,我们目前对其功能仅略知一二。人类基因组中的绝大多数TEs是逆转录转座子,通过RNA作为中间载体在基因组中进行跳跃(即转座),它产生的基因组变异是很重要的物种进化推力[3]。尽管大多数逆转座子经过漫长的演变,已经失去了转座能力,但其仍可以作为启动子、增强子或其他调控元件参与各种重要生物学过程[4]。

      为了维持基因组的完整性,转座子通常被 DNA 甲基化等抑制性表观遗传机制所沉默[4]。在原始生殖细胞形成过程中,本被抑制的逆转座子被激活且高度动态表达。因此,研究人类原始生殖细胞的发育分化过程中逆转座子的调控机制对于深入理解人类胚胎发育以及胚胎停育、不孕不育等疾病具有重要意义。

      为了探究逆转座子在原始生殖细胞发育过程中扮演的角色,作者首先通过人原始生殖细胞体外诱导过程中的RNA-seq和scRNA-seq两个视角,探究了逆转座子的动态表达模式。结果表明,LTR5Hs,一种人特异性逆转座子,在人原始生殖细胞类细胞(hPGC-Like Cells,hPGCLCs)诱导过程中广泛且高度地被上调,暗示它可能发挥重要的作用。


通过表观遗传系统解码逆转座子功能

      表观基因组学是揭秘基因组调控元件身份的“金钥匙”。为了探究hPGCLCs诱导过程中的表观遗传模式,鉴定逆转座子可能发挥的功能,作者深度解析了逆转座子所在区域的染色质可及性、DNA甲基化和组蛋白修饰模式。多组学分析显示,LTR5Hs在此过程中被开放且拥有特异的去甲基化模式,并广泛富集H3K27ac组蛋白修饰。由此,作者推测LTR5Hs活跃的表观遗传模式可能介导了人类特有的PGC发育过程。

       LTR5Hs被激活的表观遗传模式预示了其作为增强子(TE Embedded eNhancers ,TEENhancer)的功能。为了进一步确认此推测,作者对LTR5Hs的转录因子结合情况进行了探究。ChIP-seq数据显示,LTR5Hs元件可以作为潜在的增强子位点,结合hPGC发育过程中重要的转录因子如NANOG,TFAP2C,SOX17和SOX15,从而调控下游基因的表达。

      最后,作者对LTR5Hs在hPGCLCs诱导过程中的功能进行了验证。通过CRISPR-dCas9抑制LTR5Hs的活性,能够显著降低hPGCLCs的诱导效率,且差异表达基因关于LTR5Hs元件位点呈很明显的增强子模式,进一步说明了LTR5Hs在人原始生殖细胞发育过程中不可或缺的地位。


人类进化升级包——LTR5Hs

      综上,作者通过系统解析人原始生殖细胞体外诱导过程中的表达模式、转录因子结合情况与表观遗传多组学,并通过功能验证,首次发现了一种人特异性逆转座子LTR5Hs作为增强子,在人早期生殖系统正常发育过程中的重要作用。考虑到逆转座子对基因库更新的贡献,一种可能的解释是,在物种进化过程中,LTR5Hs,这种在其他物种中没有出现的逆转座子,对生殖细胞的发育是有利的,从而提高了人类的生殖适应性,形成了人类特有的生殖系统发育调节模式。

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       UCLA博士生Jonathan DiRusso、Fei-Man Hsu博士,EPFL Julien Pontis博士、Didier Trono教授也参与了此项研究。论文课题得到了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、中央高校基本科研业务费专项资金、阿里巴巴-浙江大学未来数字医疗联合研究中心等赞助。


【参考文献】

[1] Chen, D. et al. Human primordial germ cells are specified from lineage-primed progenitors. Cell Rep. 29, 4568–4582.e5 (2019).

[2] Hancock, G. V., Wamaitha, S. E., Peretz, L. & Clark, A. T. Mammalian primordial germ cell specification. Development 148, dev189217 (2021).

[3] Friedli, M. & Trono, D. The Developmental Control of Transposable Elements and the Evolution of Higher Species. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 31, 429–451 (2015).

[4] Chuong, E. B., Elde, N. C. & Feschotte, C. Regulatory activities of transposable elements: from conflicts to benefits. Nat. Rev. Genet. 18, 71–86 (2017).


课题组介绍

About lab

刘琬璐课题组的主要研究方向为表观遗传学、基因组学、生物信息学、干细胞及再生医学,目前正致力于研究转座子的表观调控机制及其在细胞命运决定过程中的作用,实验室也侧重于多组学数据集单细胞数据的生物信息算法、数据库、网页工具等开发。

邮箱:wanluliu@intl.zju.edu.cn

实验室网址:https://labw.org



我院欧阳宏伟团队解码“阿喀琉斯之踵”脆弱之谜

Date: 1641617400000

        古希腊神话传说中,阿喀琉斯(Achilles)是凡人英雄珀琉斯和海洋女神忒提斯之子。忒提斯为了让儿子炼就刀枪不入之躯,在他刚出生时就将其倒提着浸入冥河。然而,阿喀琉斯被母亲捏住的脚后跟却不慎露在冥河水外,留下了全身唯一一处“死穴”。在特洛伊战争中,阿喀琉斯被帕里斯一箭射中脚踝而死去。后人常以“阿喀琉斯之踵”譬喻即使是再强大的英雄,也有致命的软肋。

      在人体中,也存在着这样的软肋——跟腱(别名阿喀琉斯腱,Achilles tendon)。正如其名,跟腱是全身最强大也是最脆弱的肌腱之一。在运动过程中,跟腱最大需承受接近体重8倍的负荷,因此极易受到损伤。而且,由于肌腱结构特殊,损伤后未及时就诊会逐渐发展成为慢性肌腱病,主要表现为疼痛、肿胀以及活动障碍。而肌腱异位骨化是慢性肌腱病的一种特殊类型,即在本不该出现骨头的地方(肌腱)“长出”了骨头,进一步破坏肌腱组织本身的形态构造,加剧症状,损害功能。著名运动员刘翔、科比等都因跟腱损伤无法得到根治而提前结束运动生涯。

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图1 跟腱—人体强大又脆弱的阿喀琉斯之踵(图片源自网络)

     

      针对人体“阿喀琉斯之踵”这一痛点,浙江大学欧阳宏伟团队近日利用单细胞测序技术在动物模型上揭示了局部微环境改变引起肌腱干祖细胞亚群基因表达变化和细胞分化命运改变,从而导致肌腱异位骨化,并证明该过程可以通过小分子抑制剂BIBF1120阻断,为肌腱异位骨化的治疗提供了新的策略。

      该研究首先通过检测临床样本发现肌腱特异转录因子MKX在异位骨化中显著下降。而敲除Mkx可以导致小鼠肌腱自发形成异位骨化,提示MKX表达降低能促进肌腱异位骨化的形成。

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图2 Mkx表达降低/敲除导致肌腱异位骨化


     进一步研究发现Mkx敲除的小鼠肌腱细胞会高表达成血管相关基因,从而导致血管入侵、肌腱细胞外基质微环境重塑,引起成骨、成软骨分化相关基因在肌腱干祖细胞中异常激活,从而形成异位骨化。

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图3 单细胞测序揭示肌腱干祖细胞亚群


     最后,作者通过局部注射小分子抑制剂BIBF1120,显著抑制损伤后肌腱新生血管形成,改善肌腱损伤微环境,显著缓解肌腱异位骨化进程。

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图4 小分子抑制剂BIBF1120显著改善肌腱损伤微环境,抑制肌腱异位骨化


     以上工作以“Single cell analysis reveals inhibition of angiogenesis attenuates progression of heterotopic ossification in Mkx-/- mice”为题,发表于Bone Research杂志。

       论文第一作者为浙江大学爱丁堡大学联合学院博士后林俊鑫,浙江大学爱丁堡大学联合学院本科生戴超为本研究共同作者,通讯作者为欧阳宏伟教授和刘琬璐研究员。该研究得到了国家重点研发计划(2017YFA0104900)、国家自然科学基金(31830029、81501937、81522029)和中央高校基本科研专项资金(K20200099)的资助。

论文链接:

https://www.nature.com/articles/s41413-021-00175-9



课题组介绍

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欧阳宏伟教授课题组长期从事干细胞与骨、软骨、肌腱组织的再生研究,突破了骨软骨组织自愈能力低下的难题,发明了“骨软骨原位修复与再生技术”,建立和实践了组织工程要素的三条临床转化途径,即自体细胞/因子浓集治疗技术、支架材料器械产品和细胞材料复合移植技术。

课题组网页:http://person.zju.edu.cn/en/ouyanghongwei;招聘主观能动性强的博后


刘琬璐课题组的主要研究方向为表观遗传学、基因组学、生物信息学、干细胞及再生医学,目前正致力于研究转座子的表观调控机制及其在细胞命运决定过程中的作用,实验室也侧重于多组学数据集单细胞数据的生物信息算法、数据库、网页工具等开发。

邮箱:wanluliu@intl.zju.edu.cn;

实验室网址:https://labw.org


林俊鑫博士毕业于浙江大学干细胞和再生医学专业,2020年7月加入ZJE从事博士后研究,导师为刘琬璐教授。博士后研究方向为间充质干细胞分化过程的表观遗传机制研究。


我院欧阳宏伟教授课题组研发仿生“关节油漆”,快捷翻新破损关节面

Date: 1638350143089

     近日,浙江大学爱丁堡大学联合学院(ZJE)欧阳宏伟教授课题组在ACS Applied Materials & Interfaces杂志上发表“Biomimetic Joint Paint for Efficient Cartilage Repair by Simultaneously Regulating Cartilage Degeneration and Regeneration in Pigs”(DOI: 10.1021/acsami.1c17629)。

     骨关节炎(Osteoarthritis,OA)是一种高发的、高致残率的关节疾病,这种疾病的发病率随着年龄的增大逐渐增加,而我国正面临着人口老龄化社会的进程,以此趋势骨关节炎将严重影响我国人民的生活质量,加重人民和社会的负担。“探索老年骨关节炎的发病机理与早期干预手段是21世纪医学界亟待解决的课题之一”——香山科学会议第701次学术讨论会。

      骨关节炎的形成机制复杂,其中关节表面的软骨缺损是一个重要原因。因此,修复受损的关节软骨是治疗骨关节炎的重要途径。软骨是一个特殊的组织,没有血管和淋巴,缺损之后自我修复的能力很差。修复大面积、不规则的非全层软骨缺损是目前临床治疗上的挑战。

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图1 受到老旧汽车喷漆翻新策略的启发,设计了关节软骨可用的新型生物材料,以“关节油漆”为名,快捷翻新破损关节面,为伤痕累累的软骨带来新生


      水凝胶材料由于具有与生物组织相似的物理化学性质,被广泛应用于组织工程和再生医学。最近,粘附性水凝胶已成为组织修复、伤口敷料和止血的有力工具,在生物组织、聚合物和金属表面起到保护层的作用。受到老旧汽车喷漆翻新策略的启发,欧阳宏伟教授团队设计了一种具有组织黏附力的、抗压的、细胞亲和力强的、而且便于操作的粘附性水凝胶材料体系,用来治疗骨关节炎中的非全层软骨缺损。一般油漆涂料由成膜物和溶剂组成,加以颜料和一些助剂。成膜物随着溶剂流动至特定部位,随着溶剂的挥发,成膜物发生聚集或聚合反应,即在物体表面形成了涂层。传统油漆使用的溶剂多为有机溶剂,成膜物不具有生物相容性,因此不适合生物医学的应用。尽管如此,课题组可以借鉴其原理,利用生物相容性良好的仿生软骨组分来构建可用于关节软骨的“油漆”。(图2)。

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图2 (a)关节油漆使用以及化学机理示意图


     在新西兰大白兔动物模型的研究中,课题组发现,当软骨表面受损后,若未经任何治疗,软骨基质会发生进一步的退变和降解,而使用“关节油漆”处理后则可以保持软骨的健康,促进损伤软骨的再生。深入研究后发现,当软骨表面受损后,软骨细胞的凋亡和软骨基质的降解都会越发严重,这可能是软骨表面缺失后关节腔内的炎症因子更容易侵入软骨基质,造成软骨降解和关节炎症的恶性循环。而 “关节油漆”保护了缺损的软骨表面,物理阻隔了炎症因子与软骨基质,切断了病理进程。

      最后,课题组在大动物模型中进一步验证了关节油漆的体内修复功能,证明了关节油漆在体内软骨修复中的应用潜力(图3)。

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图3 (a)在体外使用“关节油漆”填充猪软骨表面示意图;(b)体内修复大体图;(c)SO和H&E组织学染色


     本文共同第一作者为ZJE博士后魏威博士、ZJE博士生马远瞩、浙江大学基础医学院博士后张显著、ZJE博士后周雯艳,通讯作者为欧阳宏伟教授。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省自然科学基金和中国博士后科学基金的资助。



课题组介绍

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欧阳宏伟教授课题组长期从事干细胞与骨、软骨、肌腱组织的再生研究,突破了骨软骨组织自愈能力低下的难题,发明了“骨软骨原位修复与再生技术”,建立和实践了组织工程要素的三条临床转化途径,即自体细胞/因子浓集治疗技术、支架材料器械产品和细胞材料复合移植技术。


课题组网页:http://person.zju.edu.cn/en/ouyanghongwei;招聘主观能动性强的博后


魏威博士,2018年3月-2020年12月于ZJE从事博士后研究,主要研究方向为生物材料和软骨修复。出站去向:浙江大学医学院附属第四医院特聘研究员。


个人主页:person.zju.edu.cn/wwei




我院刘琬璐研究员和鲁林荣教授课题组合作开发的人类抗原受体数据库huARdb在Nucleic Acids Research上发表

Date: 1633680761645

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近日,浙江大学爱丁堡大学联合学院(ZJE)刘琬璐研究员和鲁林荣教授课题组在Nucleic Acids Research杂志发表题为huARdb: human Antigen Receptor database for interactive clonotype-transcriptome analysis at the single-cell level的合作研究论文。ZJE 2021届生物医学专业吴利则(现浙江大学医学院博士研究生)及薛子为(现ZJE博士研究生)为本文共同第一作者, 论文通讯作者为ZJE刘琬璐研究员和鲁林荣教授。该研究通过收集公开的单细胞免疫组库(single-cell immune profiling)数据,建立了首个基于单细胞免疫组测序的人类T细胞受体(TCR)和B细胞受体(BCR)数据库,开发了包含多种转录组及免疫受体数据分析工具的交互可视化网页工具,使生物学家能够联合分析免疫组库数据中克隆型-转录组特征,以及联合分析单细胞水平上的基因表达特征和TCR/BCR特征。

文章地址:https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkab857/6381136

huARdb数据库网址:https://huarc.net/database


适应性免疫由T细胞和B细胞介导,负责特异性抗原的识别与清除并形成长效免疫记忆1, 2。T细胞或B细胞均依赖其细胞表面表达的抗原受体,即T细胞受体(TCR)或B细胞受体(BCR)对抗原进行特异性识别3。在T细胞和B细胞成熟过程中,随机的V(D)J基因重组产生每个细胞独一无二的TCR/BCR,在人体内形成具有高度多样性的TCRs/BCRs库4,以应对环境中丰富多样的病原生物。单细胞免疫组库分析联合单细胞转录组分析使正常和病理条件下单个TCR/BCR克隆型和功能的高通量研究得以实现。过去时间里产生的大量公开的单细胞免疫组库数据需要深入分析,以揭示更多免疫学机制。然而,目前尚没有方法可以对已发表的单细胞免疫组库数据进行再利用和无偏的整合分析。


huARdb数据库收集了215份单细胞免疫组库数据。这些数据来自于493个不同的测序文库, 24种不同组织和12种不同疾病模型。作者通过使用统一的数据处理流程对每个单细胞免疫组库数据处理,得到每个数据集的单细胞水平TCR/BCR和转录组特征。作者同时开发了网页以展示数据库各数据集的转录组相关特征和TCR/BCR相关特征。用户可以在主页上观看操作演示视频,通过疾病、组织类型、细胞类型索引、分析感兴趣的样本。对于单个免疫组库数据集,用户可以查看样本数据的各项转录组特征,例如各亚型细胞在tSNE图上的分布。当用户对某一细胞亚型感兴趣时,可以在网页菜单中选择相应细胞亚型名称,高亮特定亚型的细胞分布。


该研究首次开发了克隆型-转录组联合可视化分析方法。可以通过细胞TCR/BCR特征定义细胞克隆型。用户不仅可以查看各克隆型的细胞频率,也可以分析数据集内高度扩增克隆细胞的转录组特征,如可以看到和分析每个克隆型内细胞亚型的分布信息,以及在单细胞水平上查看高度扩增克隆型细胞的TCR/BCR信息和转录组信息(图1)。通过人类抗原受体数据库和交互可视化网页分析工具,不同免疫环境下的TCR/BCR所发挥的功能将被进一步揭示。

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图1:huARdb数据库信息整合分析示意图


ZJE助理研究员金雪潇博士、博士后白亚丹、博士研究生郭奕鑫、科研助理金颸倩和生物医学本科生张金淳等也参与了此项研究。该工作还得到了ZJE James Q. Wang研究员、王超尘研究员、浙江大学伊利诺伊大学厄巴纳香槟校区联合学院刘佐珠研究员、浙江大学医学院汪洌教授的支持。论文课题得到了国家自然科学基金、浙大云、阿里云、阿里巴巴-浙江大学未来数字医疗联合研究中心的资助。


参考文献

1. Lee,S.W. and Whelan,R.L. (2006) Immunologic and oncologic implications of laparoscopic surgery: what is the latest? Clin. Colon Rectal. Surg., 19, 5–12.

2. Natoli,G. and Ostuni,R. (2019) Adaptation and memory in immune responses. Nat. Immunol., 20, 783–792.

3. Dong,D., Zheng,L., Lin,J., Zhang,B., Zhu,Y., Li,N., Xie,S., Wang,Y., Gao,N. and Huang,Z. (2019) Structural basis of assembly of the human T cell receptor-CD3 complex. Nature, 573, 546–552.

4. Qi,Q., Liu,Y., Cheng,Y., Glanville,J., Zhang,D., Lee,J.Y., Olshen,R.A., Weyand,C.M., Boyd,S.D. and Goronzy,J.J. (2014) Diversity and clonal selection in the human T-cell repertoire. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 111, 13139–13144.



课题组介绍

About lab

刘琬璐课题组的主要研究方向为表观遗传学、基因组学、生物信息学、干细胞及再生医学,目前正致力于研究转座子的表观调控机制及其在细胞命运决定过程中的作用,实验室也侧重于多组学数据集单细胞数据的生物信息算法、数据库、网页工具等开发。


邮箱:wanluliu@intl.zju.edu.cn;

实验室网址:https://labw.org


鲁林荣课题组的主要研究方向是用分子生物学、细胞生物学、实验动物模型和生物信息等研究手段揭示免疫调节的机制。尤其对胸腺T细胞发育、CD8+ T细胞亚群和具有免疫调节功能新分子的研究感兴趣,同时对自身免疫性疾病和肿瘤的免疫治疗的策略进行研究。


邮箱:lu_linrong@zju.edu.cn;

实验室网址:https://person.zju.edu.cn/llr




我院博后姚旭东博士:给细胞做“线粒体移植术”,高通量构建超能干细胞

Date: 1632913200000

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近日,浙江大学爱丁堡大学联合学院(ZJE)欧阳宏伟教授课题组博后姚旭东博士受“线粒体从间充质干细胞转移到邻近应激细胞现象”的启发,首次采用外源线粒体胞内规模化移植手段,实现了脂肪源间充质干细 (ADSCs) 的能量代谢提升、三系分化能力增强与体内存活率改善,从而构建了一种超能干细胞-“mito-ADSCs” (图1)。此研究以In-cytoplasm mitochondrial transplantation for mesenchymal stem cells engineering and tissue regeneration为题,于2021年8月在线发表于转化期刊Bioengineering & Translational Medicine (IF 10.711)。

间充质干细胞被称为“第一代干细胞治疗产品”,具有抗炎、免疫调节、促血管生成、抗凋亡等作用。由于易于提取和体外扩增,目前已有950 多项间充质干细胞临床试验正在全球开展。然而,间充质干细胞应用仍受限于两点:第一,在复杂的病理生理环境中,间充质干细胞移植后的存活性差;第二,当全身系统性给药时,间充质干细胞移植效果不明显。因此,需要创新方法来赋予间充质干细胞新的特性和功能。

原文链接https://doi.org/10.1002/btm2.10250。

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图1、胞内线粒体异体移植构建“超能间充质干细胞”用于组织修复的示意图


首先,本研究利用了高内涵细胞成像分析手段,根据外源性线粒体和细胞自身线粒体荧光染色的实时定量监测,采用药代动力学方法明确了外源线粒体进入ADSCs胞质的有效剂量。同时也发现,这些外源性线粒体主要分布在ADSCs胞质外围靠近细胞膜的区域内 (图2A-F)。通过海马细胞能量代谢仪对受线粒体移植的ADSCs进行呼吸作用评估,发现mito-ADSCs更依赖于有氧糖酵解,并且提升约17% ATP产量 (图2G-I)。随后,通过体外增殖、细胞迁移、β-半乳糖苷酶、单克隆形成及三系诱导分化能力(成骨、成脂与成软骨)对mito-ADSCs进行了全方位评估,进一步证实了外源性线粒体胞内移植可提升间充质干细胞表型的可行性和有效性 (图3)。最后,该研究以全层皮肤缺损大鼠模型,验证了mito-ADSCs细胞的功能与治疗效果。实验表明,mito-ADSCs作为特洛伊木马,可保存外源性线粒体活性,同时又将这些外源线粒体递送至邻近细胞 (图4A-D)。与普通ADSCs相比,mito-ADSCs仅需两周就实现了伤口的完美愈合和皮肤再生能力,组织学切片染色显示了其具有更好的促生长作用 (图4E-H)。

综上,此项研究证明了使用外源性线粒体移植可作为改善医用干细胞表型和代谢活性的潜在手段,为细胞治疗、精准医学、干细胞临床应用等领域提供新方法。

该研究第一作者为ZJE博士后姚旭东,ZJE2018级博士生马远瞩和ZJE博士后周雯艳为共同一作,通讯作者为欧阳宏伟教授。本文得到国家重点研究发展计划(2017YFA0104900)的支持,国家自然科学基金(31830029, 81630065 和81902187)的资助,浙江省自然科学基金(LY19C070003和LQ19E030019)的资助,和中国博士后科学基金((2018M642442)的资助。 

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图2和3 高通量和能量代谢评估外源线粒体移植功效性;mito-ADSCs体外耐受性的评估


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图4 mito-ADSCs促进皮肤再生和加速伤口愈合



课题组介绍

About lab

欧阳宏伟教授课题组长期从事干细胞与骨、软骨、肌腱组织的再生研究,突破了骨软骨组织自愈能力低下的难题,发明了“骨软骨原位修复与再生技术”,建立和实践了组织工程要素的三条临床转化途径,即自体细胞/因子浓集治疗技术、支架材料器械产品和细胞材料复合移植技术。

课题组网页:http://person.zju.edu.cn/en/ouyanghongwei;招聘主观能动性强的博后


姚旭东博士,2018年1月-2020年12月于ZJE从事博士后研究,主要研究方向为干细胞及其衍生物在组织再生医学中的研究与应用。出站去向:浙江大学医学院附属第四医院特聘研究员。

个人主页:person.zju.edu.cn/0617555



我院刘坚课题组合作完成的肺癌转移新机制研究成果在Nature Communications上发表

Date: 1628742420000

刘坚老师文章2.png

      近日,浙江大学爱丁堡大学联合学院(ZJE)的刘坚研究员与蛋白质组学国家重点实验室的杨晓研究员、华东师大的上海市调控生物学重点实验室李晓涛教授和上海交大附属上海市第一人民医院的宋滇文主任等多个课题组合作在Nature Communications杂志发表题为Loss of Smad4 promotes aggressive lung cancer metastasis by de-repression of PAK3 via miRNA regulation的研究论文。本文通过建立多种转基因小鼠模型和深入的机制研究揭示了SMAD4调控肺癌转移的新机制(非TGFβ依赖性的)和新靶点(SMAD4/miRNA-495/PAK3)。 文章地址:https://www.nature.com/articles/s41467-021-24898-9

肺癌是全世界和中国死亡人数最多的癌症类型1。超过85%的肺癌患者在确诊时存在显性或亚临床转移1。虽然大多数患者进行了积极的局部和全身治疗,但是仍死于肺癌转移引起的相关疾病1SMAD4TGF-β信号通路的关键下游转录因子,且在肺癌患者中具有一定比例的突变和蛋白表达降低2,3。虽然刘坚等研究人员在2015年已经报道SMAD4的缺失可以促进肺癌的发生发展及转移3,4,5,但是SMAD4调控肺癌转移的潜在机制尚不清楚。     

 

刘坚等研究人员已发现在小鼠肺部单独敲除SMAD4不会引起细胞增生和肿瘤形成2,6。本研究通过分析TCGA等肺癌临床数据库,发现SMAD4缺失和KRAS突变及P53突变在同一肺癌患者有一定比例的存在。因此,本研究通过构建KrasG12Dp53flox/flox(简称PK)和KrasG12Dp53flox/floxSmad4flox/flox(简称SPK)的侵袭性肺癌小鼠模型用于研究KRAS突变和P53缺失背景下SMAD4对肺癌的作用。本研究发现SPK小鼠模型的肿瘤转移率明显高于PK小鼠。通过分离PKSPK肺癌细胞并进行转录组分析及细胞迁移等功能性实验,该研究发现SMAD4缺失后能显著上调原癌基因PAK3mRNA和蛋白表达(图一、第3),且进一步激活PAK3下游的JNK-JUN通路(图一、第45),从而促进肺癌的转移。与预期不一样的是,SMAD4PAK3的调控并不受TGFβ生长因子所影响(非TGFβ依赖性的)。进一步的机制研究发现,SMAD4ChIP-Seq结果显示SMAD4PAK3的启动子区域无明显结合,且外源高表达SMAD4不能改变PAK3启动子驱动的Luciferase报告基因活性。这暗示了SMAD4PAK3的负调控不是经过经典的TGFβ依赖性的转录调控机制。已有的研究发现,基因的转录调控不仅受到启动子区间的调控,而且受到基因3’UTR(非翻译区间)的调控7。本论文的机制实验显示,SMAD4的缺失能够改变PAK33’UTR驱动的Luciferase报告基因活性。考虑到miRNA能够结合到基因的3’UTR对靶基因进行转录水平的负调控7,因此,本研究提出了一个科学假设:SMAD4可以通过miRNAs来实现对PAK3的转录负调控。通过生物信息学的筛选和功能性实验的验证,本研究发现,SMAD4PAK3的转录负调控是通过对miR-495miR-543进行转录正调控而实现的图一、第12。临床上,SMAD4PAK3-JNK-JUN信号通路的负相关性在在一系列的临床样本(对照肺组织,早期肺癌,晚期肺癌,转移肺癌组织)中也得到了验证。这揭示了SMAD4/miRNA-495/PAK3通路有望成为治疗肺癌转移的新靶点。

 

值得一提的是,该研究不仅揭示了SMAD4通过非经典作用机制(非TGFβ依赖性的)对肺癌转移进行调控,而且通过小鼠体内实验证明了miRNA-495能有效抑制SMAD4缺失诱导的小鼠肺癌转移。RNA药物在临床应用当中最大的一个挑战就是其体内的稳定性8,9。目前mRNA疫苗Moderna)在新冠肺炎中的成功应用,说明RNA药物稳定性低的困难在临床应用中得到了一定程度上的克服。因此,miRNA-495有望用于治疗肺癌转移。

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图一、SMAD4抑制肺癌转移的作用机制(非TGFβ依赖性的)

 

刘坚研究员为该论文的共同通讯作者,ZJE 2020级生物医学专业的硕士生高斐然参与该研究。为了克服研究历程中的些许坎坷(涉及众多转基因小鼠实验、SMAD4非经典作用机制的研究和不同时期肺癌临床样本的收集),各合作课题进行了充分的交流和积极的合作。其中,杨晓课题组主要负责小鼠模型建立等工作;李晓涛和李磊课题组主要负责机制研究和文章撰写等工作;刘坚课题组主要负责生物信息学分析、部分实验设计和整个投稿过程的修订等工作;宋滇文和付俊江课题组主要负责临床样本收集等工作。同时,国际同行为该研究提供了宝贵的建议和支持,包括来自哈佛大学附属医院-麻省总医院肿瘤中心的Nabeel Bardeesy博士及课题组,纽约大学医学院Laura-Isaac Perlmutter肿瘤中心的Kwok-kin Wong博士及课题组,美国贝勒医学院Dan L. Duncan肿瘤中心的Robb E. Moses博士及课题组。

 

刘坚课题组的网页链接https://person.zju.edu.cn/liujian

 

参考文献:

1.    Rebecca L Siegel, et al. Cancer statistics, 2019. CA Cancer J Clin (2019).

2.    Xiaohong Tan, et al. Loss of Smad4 promotes aggressive lung cancer metastasis by de-repression of PAK3 via miRNA regulation. Nature Communications (2021)

3.    Jian Liu. et al. ErbB2 Pathway Activation upon Smad4 Loss Promotes Lung Tumor Growth and Metastasis. Cell Reports (2015).

4.    Jian Liu, et al. ERBB2 Regulates MED24 during Cancer Progression in Mice with Pten and Smad4 Deletion in the Pulmonary Epithelium. Cells (2019).

5.    Ran You, et al. IL17A regulates tumor latency and metastasis in lung adeno and squamous SQ. 2b and AD. 1 cancer. Cancer immunology research (2018)

6.    Jian Liu. et al. JNK1/2 represses Lkb1-deficiency-induced lung squamous cell carcinoma progression. Nature Communications (2019)

7.    Yuval Malka. et al. Post-transcriptional 3´-UTR cleavage of mRNA transcripts generates thousands of stable uncapped autonomous RNA fragments. Nature Communications (2017)

8.     Ugur Sahin. et al. mRNA-based therapeutics — developing a new class of drugs. Nature Reviews Drug Discovery (2014)

9.     Meirav Segal. Et al. Challenges identifying efficacious miRNA therapeutics for cancer. Expert Opinion on Drug Discovery (2020)



我院博士后Prasanth Manohar获噬菌体研究与治疗年会颁发的青年科学家奖

Date: 1628027400000

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近日,我院博士后Prasanth Manohar在噬菌体研究与治疗年会报告其研究成果:Characterization of a novel bacteriophage PA01_φmotto infecting Pseudomonas aeruginosa,并获得了学会颁发的青年科学家奖。


本次第二届噬菌体研究会议于线上进行,共有500多名学者参与, 15名来自不同国家的专家特邀发言,Prasanth Manohar是其中之一



个人介绍 /Profile/

导师为Sebastian Leptihn教授。Prasanth博士毕业于韦洛尔理工大学。他的主要研究领域是噬菌体生物学、噬菌体治疗和抗生素耐药性。在博士期间,他评估了噬菌体治疗对多重耐药(MDR)革兰阴性细菌感染的疗效。他在Leptihn教授实验室继续进行噬菌体治疗细菌感染的研究。已发表20多篇SCI研究论文。


联系邮箱:

PrasanthM@intl.zju.edu.cn




我院刘坚课题组指导的本科生在国际知名期刊Frontiers in Oncology上发表文章

Date: 1625207729151

近日,浙江大学爱丁堡大学联合学院(ZJE)刘坚研究员课题组指导的本科生在Frontiers in Oncology杂志发表题为“Comparison of COVID-19 and Lung Cancer Via Reactive Oxygen Species Signaling”的综述文章。该文章总结了活性氧(ROS)及其相关信号通路NRF2、HIF-1和Nf-κB在新冠肺炎和肺癌发病机制中的作用(图1),并论证了两种疾病间存在相关性。作者发现HIF-1和Nf-κB通路在两者均上调,诱导炎症、氧化应激等反应进而促进肿瘤细胞的增殖和转移。基于此,作者提出一种可能的治疗方法,通过使用miRNA和植物衍生的化学物质等,对这些信号通路进行特异性的靶向治疗。

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图1


新冠肺炎和肺癌都是致死性的肺部疾病,研究二者间共同异常的信号通路有助于开发适用于患有肺癌的新冠感染者的疗法。本文强调了ROS在这两种相互影响的肺部疾病中的重要意义,并将为开发更多预防和治疗策略提供新思路。

刘坚为本文的通讯作者。ZJE 2018级本科生朱紫蓝和郑子怡为本文共同第一作者。值得一提的是,尽管ZJE的本科生学业繁忙,但是该文章从起草到发表一共仅历时半年。这充分体现ZJE本科生的科研主观能动性和自我学习能力。

文章链接:https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2021.708263/abstract



刘坚课题组2021年度已发表文章

  • 6月,刘坚研究员以共同作者身份在HHMI创办的国际著名期刊Elife上发表题为“Dependency of human and murine LKB1-inactivated lung cancer on aberrant CRTC-CREB activation”的研究论文。本文研究了CRTC-CREB复合物介导LKB1缺失的肺癌发病机制,并指出CRTC-CREB复合物可能是潜在的肺癌治疗靶点。文章链接:https://elifesciences.org/articles/66095


  • 3月,刘坚研究员课题组联合浙大生科院林爱福研究员课题组在Frontiers in Genetics杂志上合作发表题为“LncRNAs: Architectural Scaffolds or More Potential Roles in Phase Separation”的文章。该综述总结了相分离的功能及其相关lncRNA的研究。刘坚为本文的共同通讯作者。ZJE 2020级硕士生高斐然为本文共同作者。文章链接:https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fgene.2021.626234/full


  • 3月,刘坚研究员以共同作者身份在美国科学学院院刊PNAS上发表题为“Progesterone receptor isoform B regulates the Oxtr-Plcl2-Trpc3 pathway to suppress uterine contractility”的研究论文。本文建立并利用新型转基因小鼠模型揭示了子宫收缩的机制。文章链接:https://www.pnas.org/content/118/11/e2011643118/tab-article-info


  • 1月,刘坚研究员以共同作者身份在国际著名期刊Nature Metabolism上发表题为“Mitochondrial long non-coding RNA GAS5 tunes TCA metabolism in response to nutrient stress”的研究论文。本文研究了线粒体lncRNA在应对营养刺激时调控TCA代谢的分子机制。文章链接:https://www.nature.com/articles/s42255-020-00325-z


课题组介绍

About lab

刘坚课题组成立于2020年11月,主要研究方向是肿瘤生物学、表观遗传学和基因编辑。目前,主要致力于结合临床数据库、转基因小鼠模型和多种测序手段,研究肺(鳞)癌的发病分子机理,旨在促进肺(鳞)癌的靶向治疗。


课题组组长联系邮箱:JianL@intl.zju.edu.cn

实验室网页:https://person.zju.edu.cn/liujian;招聘主观能动性强的博后



恭喜!我院鲁林荣教授领衔研究成果获得浙江省自然科学一等奖

Date: 1624186500000

2021年6月15日,浙江省科学技术奖励大会在省人民会堂隆重举行。浙江大学爱丁堡大学联合学院副院长,浙江大学医学院基础医学院教授鲁林荣领衔的研究成果《T细胞发育分化及在疾病过程中的效应机制研究》(完成人:鲁林荣 柯越海 汪洌 王迪 郑明珠)获得2020年度浙江省自然科学一等奖


项目简介

人体免疫系统在抵御外界微生物感染、维持机体生理平衡和抗肿瘤等方面均起到关键作用。其功能的正常行使有赖于各种高度分化的免疫细胞。这其中,又以T淋巴细胞的作用最为重要。T细胞功能缺损或异常会导致机体免疫功能的紊乱并诱发多种疾病,如免疫缺陷、肿瘤发生和自身免疫性疾病等。作为T细胞基础研究,该成果系统探索了T细胞在胸腺中的发育调控、在外周的分化调控机制以及在自身免疫性疾病和过敏性反应中的效应作用。

主要创新点:

1. 发现了T细胞发育过程中TCR信号调节分子Tespa1,揭示其通过招募内质网上IP3受体增强T细胞受体信号的机制,这一研究解释了一个长期困扰该领域的科学问题,即胸腺T细胞如何在受体表达水平和抗原亲和力均不足的情况下诱导有效的信号来指导阳性选择。这一成果被领域内科学家广泛引用并高度评价,被知名科学家收入在相关综述和专业书籍。

2. 在外周T细胞活化和分化调控研究中,发现GCK家族激酶MINK1能通过直接磷酸化SMAD2蛋白T324位点阻断TGF-β诱导的SMAD2活化,因而抑制Th17细胞的分化。同时发现活性氧自由基抑制剂N-乙酰半胱氨酸能以依赖于MNIK1的方式促进Th17细胞分化,增加小鼠自身免疫性脑脊髓炎的致病性,该研究揭示了Th分化的一种全新调控机制,并提示了抗氧化剂补充摄入可能有促进自身免疫性疾病发生发展的风险。在细胞之间的交互调控研究中还发现参与固有免疫反应的NK细胞能抑制自身反应性T细胞的活化,因此可以利用活化NK细胞来治疗自身免疫性疾病。相关成果被写入经典免疫学教科书。

3. 鲁教授和汪洌教授合作的研究阐明了胸腺T细胞发育的表观调控机制,和柯越海教授的合作揭示了过敏性哮喘等过敏反应过程中适应性免疫效应的调控机制。这些基础理论研究不仅具有重要的理论价值,为同行科学家所认同,也为相关自身免疫性疾病和过敏性疾病的治疗提供了潜在的靶标和立论依据。




鲁林荣教授

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浙江大学爱丁堡大学联合学院副院长(主持工作)

浙江大学求是特聘教授,免疫学博士生导师。

在国际著名刊物如 Nature Immunology, Immunity, J. Exp. Med, PNAS和Blood等杂志发表学术研究和综述论文六十余篇。2010年入选教育部新世纪人才,2013年获国家杰出青年基金资助,2014年入选科技部中青年科技创新领军人才, 2016年入选中组部万人计划,2018年被聘为爱丁堡大学荣誉教授。现任中国细胞生物学会理事、中国细胞生物学会免疫细胞分会副会长,Frontiers in Immunology杂志副主编,CMI (Cellular and Molecular Immunology), AJCEI (American Journal of Clinical and Experimental Immunology)和《中国免疫学杂志》等杂志编委。




我院刘琬璐课题组在Nature Communications上发表研究成果

Date: 1622002380000

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近日,浙江大学爱丁堡大学联合学院刘琬璐研究员团队与加州大学洛杉矶分校Steven E. Jacobsen教授合作在Nature Communications杂志发表题为Ectopic targeting of CG DNA methylation in Arabidopsis with the bacterial SssI methyltransferase的研究论文。该研究通过zinc fingers(ZF)将细菌内特有的甲基转移酶Spiroplasma sp. strain MQ1 CG methyltransferase M.SssI (SssI) 靶向拟南芥FLOWERING WAGENINGEN (FWA) 基因的启动子。构建了可遗传的FWA基因启动子CG甲基化拟南芥模型(图一)。同时作者在拟南芥的全基因组上观察到了大量广泛分布的异位CG甲基化(图二A,B)。作者通过WGBS,ChIP-seq,ATAC-seq等技术手段,定位了拟南芥上差异性甲基化区域(Differentially methylated region,DMR),分析了DMR上的其他表观遗传特征,探究了CG甲基化与其他表观遗传特征的联系。同时,作者通过分析多代拟南芥间的DMR,研究了异位CG 甲基化的遗传特性。

      刘琬璐为该论文第一作者及共同通讯作者,浙江大学爱丁堡大学联合学院2018级生物信息学专业本科生周宇星等参与了该研究。

 

文章地址: https://www.nature.com/articles/s41467-021-23346-y

文章大意:

DNA甲基化作为一种广泛存在于生物体的表观遗传修饰,参与基因表达调控、转座子沉默、基因印记、X染色体沉默等重要生物学过程。植物DNA甲基化包括CG,CHG和CHH甲基化(H代表A,T,C),其中CG甲基化由DNA甲基化转移酶MET1(动物DNMT1同源蛋白)维持,CHG和CHH由植物特异的DNA甲基化转移酶CMT3,DRM2及CMT2维持[1]。在基础研究和农业领域,通过zinc fingers (ZF), TAL 或者 CRISPR/Cas9 等技术手段修改植物特定位点的DNA甲基化水平,实现对基因表达水平的调控是一种重要的研究方式。然而,通过修改植物特定位点的表观遗传信息产生的异位DNA甲基化(ectopic DNA methylation)的性质,尤其是异位DNA甲基化与其他表观遗传特征(例如组蛋白修饰)的联系和异位DNA甲基化的遗传特性目前尚不清楚。

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通过与其他表观遗传特性的对比,研究发现异位CG甲基化更容易发生在更不开放的染色质环境中。虽然异位 CG 甲基化在基因区域(gene body region)富集,但是异位甲基化对于这些基因的表达并没有明显的影响(图二C-E)。作者还观测到存在异位CG 甲基化的基因的组蛋白H2A.Z 和 H3K27me3修饰有明显的下调。同时,通过对四代拟南芥的CG甲基化的区域分析,作者发现这些异位CG甲基化区域具有明显的遗传性。这些结果阐释了植物CG甲基化与其他表观遗传特征之间的联系,对于未来表观遗传领域的研究有所帮助。

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图二

参考文献
1. J. A. Law, S. E. Jacobsen, Establishing, maintaining and modifying DNA methylation patterns in plants and animals. Nature Reviews Genetics 11, 204-220 (2010).

课题组介绍

About lab

刘琬璐课题组的主要研究方向为表观遗传学、基因组学、生物信息学、干细胞及再生医学,目前正致力于研究转座子的表观调控机制及其在细胞命运决定过程中的作用,实验室也侧重于生物信息算法、数据库、网页工具等开发。

 

个人邮箱email:

wanluliu@intl.zju.edu.cn

Lab W:https://labw.org

 

 



我院刘琬璐课题组在Bioinformatics上发表研究成果,学院研究生、本科生参与其中

Date: 1612746711192

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近日,浙江大学爱丁堡大学联合学院刘琬璐研究员团队与加州大学洛杉矶分校Jingyi Jessica Li教授以及加拿大蒙特利尔麦吉尔大学William A. Pastor教授合作在Bioinformatics期刊发表题为RAD: a web application to identify region associated differentially expressed genes的研究论文,研究基于网页构建了用于分析区域相关的差异表达基因的工具。

刘琬璐研究员为论文通讯作者,我院博士研究生郭奕鑫同学为论文第一作者,大四生物医学专业本科生薛子为同学和大二生物信息学专业本科生袁睿鸿同学分别为论文第二和第三作者。

文章地址:

https://academic.oup.com/bioinformatics/advance-article-abstract/doi/10.1093/bioinformatics/btab075/6126802

软件网址:https://labw.org/rad

文章大意

随着基因组测序技术的不断发展,MNase-seq, DNase I seq, ChIP-seq, ATAC-seq 以及WGBS等测序技术已经被广泛用于表观遗传研究,它们能提供有关转录因子结合以及包括启动子和增强子在内的顺式调节元件的染色质可及性的信息。通过峰或差异甲基化区域的分析,人们可以识别基因组数据中的特定基因组区域,这为进一步分析提供了基础。将上述方法与RNA-seq数据的结合分析能使研究人员确定差异表达基因是否受转录因子的结合,染色质可及性或其他表观遗传修饰(如DNA甲基化)的调控。

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图一

传统基因组结合分析主要关注近端转录调控调控事件(proximal regulatory events),往往会忽略远端调控事件(distal regulation events)。不像启动子(promoter)相对较为接近转录起始点(transcriptional starting site, TSS),增强子(enhancer)能够激活他们关联的启动子,并且在相对较远距离调控基因表达。在这项研究中,我们开发了一个用户友好的web应用程序(图一),Region Associated DEGs (RAD),以直观地测量在近端和远端之间的转录因子结合(Transcription Factor Binding),染色质可及性(chromatin accessibility),表观遗传修饰(epigenetic modification)或任何其他特定基因组区域和周围基因转录变化之间的关联。使用超几何或二项统计检验,我们可以潜在地推断附近的基因是否存在因转录因子结合、染色质可及性或表观遗传学变化而导致的转录上调或下调,以及这种调控是否通过近端和/或远端相互作用介导 (图二)。

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图二

课题组介绍

About lab

刘琬璐课题组的主要研究方向为表观遗传学、基因组学、生物信息学、干细胞及再生医学,目前正致力于研究转座子在细胞命运决定过程中的作用,以及相关生物信息算法开发。

个人邮箱email:

wanluliu@intl.zju.edu.cn

Lab W:https://labw.org


我院刘琬璐课题组在PNAS上发表文章

Date: 1611813342172

近日,浙江大学爱丁堡大学联合学院刘琬璐研究员团队与加州大学洛杉矶分校Steve Jacobsen教授团队合作在PNAS杂志发表题为DNA methylation-linked chromatin accessibility affects genomic architecture in Arabidopsis的研究论文,揭示植物DNA甲基化调控的染色质开放性对基因组三维空间结构的影响。

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刘琬璐研究员与加州大学洛杉矶分校Steve Jacobsen教授为论文通讯作者,我院大三生物信息学专业的张逸为同学也参与了该研究。


文章地址:

https://www.pnas.org/content/118/5/e2023347118


文章大意

DNA甲基化是生物体内普遍存在的一种表观遗传修饰,其在基因表达调控、转座子沉默、基因印记、X染色体沉默等重要生物学过程中发挥作用。植物DNA甲基化包括CG,CHG和CHH甲基化(H代表A,T,C),在拟南芥中,DNA甲基化的建立依赖于RNA-directed DNA methylation (RdDM)途径。此前大量研究积累了丰富的DNA甲基化突变体资源,也同时揭示了植物CG,CHG和CHH甲基化在程度和分布上的一定差异。不同甲基化之间的相互作用对染色质开放性,特别是对基因组三维结构的影响还尚不明确,有待进一步研究。

该研究结合表观遗传学(ATAC-seq & WGBS)和三维基因组学(Hi-C)的研究方法,对18个完全或部分缺失CG,CHG和CHH的拟南芥突变体进行分析,揭示了植物DNA甲基化调控的染色质开放性对基因组三维空间结构的影响。

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研究发现,CG,CHG和CHH甲基化对异染色质区域的染色质开放性都有不同程度的影响(图一A-C),其中以CG的影响最为显著(图一D,G)。三者在功能上存在冗余,即同时失去三种甲基化的情况对染色质开放性的影响最为明显。值得注意的是,染色质开放性的增加并不总是伴随着转座子的激活——在met1突变体中,许多转座子位点同时丢失了CG,CHG和CHH,但这些转座子的转录表达仍受到抑制,表明DNA甲基化在这些位点发挥染色质折叠(chromatin compaction)功能。

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此外,研究团队还发现DNA甲基化调控引起的染色质开放性增加会伴随着基因组三维空间结构的改变,染色质开放区域内的基因组短距离三维空间结构互做减弱,而长距离三维空间结构互做增强(图二)。



课题组介绍

About lab

刘琬璐课题组的主要研究方向为表观遗传学、基因组学、生物信息学、干细胞及再生医学,目前正致力于研究转座子在细胞命运决定过程中的作用,以及相关生物信息算法开发。


个人邮箱email:

wanluliu@intl.zju.edu.cn

Lab W:https://labw.org



我院教师Aaron T. Irving在Nature上发表文章

Date: 1611281820000

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近日,我院教师Aaron T. Irving在国际著名期刊Nature上发表了题为《来自蝙蝠这个独特病毒库的宿主防御的经验教训》的综述论文。

蝙蝠作为许多人畜共患病病毒的宿主,有着独特的宿主防御系统。从蝙蝠的防御系统中吸取的经验教训可以帮助我们更好地了解病毒的进化,更好地预测、预防和控制病毒的传播。

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图:冠状病毒潜在的人畜传播途径(发表在Nature上)


文章地址:

https://www.nature.com/articles/s41586-020-03128-0

文章大意Abstract

人类历史上爆发了很多次大型的新兴病毒感染性疾病,比如埃博拉出血热,严重急性呼吸系统综合征(SARS)和现在大流行的新冠病毒肺炎等等。值得注意的是,这些疾病的爆发都被怀疑是因为蝙蝠传播人畜共患病毒。相比于其他的动物,蝙蝠非常独特,比如它是唯一真正会飞行的哺乳动物,相对于其体型而言寿命很长,肿瘤的发生率很低,还能够在不表现临床疾病的情况下与病毒共存等。这篇文章讨论了蝙蝠加强宿主防御系统和免疫耐受的机制,以及其对人类健康和疾病的影响。


个人简介

About

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Aaron T Irving博士曾在澳大利亚昆士兰大学迪曼蒂纳研究所、澳大利亚墨尔本莫纳什医学研究所和新加坡新发传染病学院接受培训。

2020年11月,全职加入浙江大学爱丁堡大学联合学院,建设他的实验室,研究新出现的人畜共患病毒感染和由这些病毒引发的宿主-病原体的相互作用。实验室中的其他项目包括新的诊断技术,用于识别包括新冠病毒在内的人畜共患病毒对野生动物的感染,以及建立/评估可能导致人畜共患病的因素。


个人邮箱email:

aaroniriving@intl.zju.edu.cn

个人主页personalPage:

https://person.zju.edu.cn/en/aaronirving



我院Leptihn课题组在AEM杂志发表封面综述文章

Date: 1610588562812

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近期,浙江大学爱丁堡大学联合学院Leptihn课题组Belinda Loh博士的综述文章《治疗性噬菌体的封装和递送》以封面文章形式发表于Applied and Environmental Microbiology(美国微生物学会会刊《应用与环境微生物学》)。

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文章地址:

https://aem.asm.org/content/early/2020/12/08/AEM.01979-20


文章大意Abstract

随着多重耐药细菌菌株大量出现及流行,迫切需要抗生素的替代品,治疗性噬菌体在解决抗生素危机提供了一种解决方案。文章综述了可作为生物抗生素的噬菌体的封装和递送方法。


个人简介

Sebastian Leptihn

博士毕业于慕尼黑工业大学,研究方向为生物学和化学交叉领域研究。曾先后于新加坡国立大学和牛津大学从事博士后研究员工作。2018年10月加入ZJE。

Leptihn实验室研究方向为抗菌素耐药性(AMR)和治疗性噬菌体。

个人邮箱Email: leptihn@intl.zju.edu.cn

实验室网址Web:https://leptihn-lab.org



我院Aaron T Irving课题组发表两篇文章,阐述蝙蝠免疫机制,论述新冠病毒来源与传播途径

Date: 1608184200000

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12月3日,我院Aaron T. Irving教授和滑铁卢大学、加拿大麦克马斯特大学合作在世界著名期Trends in Ecology & Evolution(IF14.764)上发表了名为“阐明新冠病毒的人畜共患来源和传播”的文章。

新冠病毒当前还在全球大流行,但是其来源到底是什么目前仍不清楚,无数科学家们也在孜孜不倦地探寻源头。文章讨论了新冠病毒的人畜共患来源、迄今收集的证据以及需要展开进一步研究。


文章链接:

https://doi.org/10.1016/j.tree.2020.12.002

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新冠病毒可能的起源模拟图

(发表在Trends in Ecology & Evolution上



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继Aaron T. Irving教授关于蝙蝠抑制炎症的机制的论文在PNAS发表后,他和Duke-NUS医学院的Qian Zhang, Pui-San Kong等人以及来自新加坡的功能蛋白质组学实验室的Radoslaw M. Sobota合作,继续进行蝙蝠研究。


11月3日,他们在著名期刊Cell Reports(IF8.109)上发表了一篇题为“干扰素调节因子IRF1和IRF7直接调节蝙蝠对病毒感染的基因表达”的文章。

文章大意

这篇文章阐述了蝙蝠细胞和组织中通常与干扰素(IFNa)信号有关的抗病毒基因的基础表达水平升高。干扰素调节因子1 (IRF1)、3和7在大多数蝙蝠组织中表达水平升高,并且从根本上说,IRFs参与了I型IFN配体的表达和干扰素调节基因(IRGs)的高表达。细胞中IRF 1/3/7的CRISPR敲除(KO)显示每个IRF以IFN配体信号依赖的方式和很大程度上独立的方式影响不同的基因亚群。

作为先天免疫的主监管机构,IRFs控制动力学和维护IRG响应,并在应对甲型流感病毒(IAV),单纯疱疹病毒1(HSV-1),马六甲病毒(PRV3M),和中东呼吸道冠状病毒(MERSCoV)感染中发挥重要作用。

由于IRF在蝙蝠体内的表达与在人体内的表达不同,这突出了IRF基础表达水平在病毒应答和蝙蝠体内潜在免疫细胞发育中的重要作用,并与IRF在人类生物学中的功能相关。


文章链接:

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108345

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蝙蝠通过转录因子IRF1 /3/ 7表达高水平的抗病毒基因,以响应合成的dsRNA、IFN或病毒


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个人简介

About

Aaron T Irving博士曾在澳大利亚昆士兰大学迪曼蒂纳研究所、澳大利亚墨尔本莫纳什医学研究所和新加坡新发传染病学院接受培训。


本年度至今已发表文章11篇。2020年11月,全职加入浙江大学爱丁堡大学联合学院,建设他的实验室,研究新出现的人畜共患病毒感染和由这些病毒引发的宿主-病原体的相互作用。实验室中的其他项目包括新的诊断技术,用于识别包括新冠病毒在内的人畜共患病毒对野生动物的感染,以及建立/评估可能导致人畜共患病的因素。



我院教师Aaron T. Irving在PNAS上发表关于蝙蝠抗病毒机制研究

Date: 1604045400000

  小小的蝙蝠为什么被称为“超级毒王”?蝙蝠作为地球上携带病毒最多的动物之一,身上携带了多种病毒,其中很多人畜共患病毒可以传播给人类并造成人类严重的疾病反应甚至死亡,例如冠状病毒、埃博拉病毒和副病毒等。虽然这么多烈性病毒同时存在于蝙蝠身上,但却只引发微弱的炎症反应,蝙蝠因而能保持健康。揭开蝙蝠战胜这些病毒的免疫反应机制,对于人类健康有着重大的意义。近日,我院Aaron T. Irving老师国际著名期刊PNAS上发表了关于蝙蝠抑制炎症的补充性机制的文章。 


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图:M. davidii, E. spelaea和P. alecto三种蝙蝠caspase-1和IL-1β的互补关系。(发表在PNAS上) 

 

Caspase-1是在人体中控制细胞焦亡和细胞因子(如IL-1β)分泌的炎症小体效应蛋白,在炎症介导中起关键作用。Aaron和他的合作者发现,蝙蝠细胞中caspase-1不能诱导IL-1β的剪切和分泌。他进一步鉴定了抑制蝙蝠caspase-1酶活性的关键残基这一研究为蝙蝠中炎症抑制的机制提供了全新的解释。 

 

论文全文链接:https://www.pnas.org/content/early/2020/10/21/2003352117 



 

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Aaron Irving博士曾在澳大利亚昆士兰大学迪曼蒂纳研究所、莫纳什医学研究所(澳大利亚墨尔本)和新发传染病学院(新加坡)接受培训。他最近在浙江大学爱丁堡联合学院开设了他的实验室,研究新出现的人畜共患病毒感染和由这些病毒引发的宿主-病原体相互作用。实验室中的其他项目包括新的诊断技术,用于识别包括新冠病毒在内的人畜共患病毒对野生动物的感染,以及建立/评估可能导致人畜共患病的因素。 



Sebastian Leptihn研究团队在著名学术期刊连续发表了两篇关于“COVID-19和相关继发性细菌感染”的文章

Date: 1598782560000

继浙江大学爱丁堡大学联合学院与爱丁堡大学卓有成效的合作之后,Sebastian Leptihn的研究团队与Susan Welburn教授和杭州邵逸夫医院的华孝挺博士合作发表了两篇论文。其中,一篇论文题为《病毒性肺炎患者的继发性细菌感染》,发表在《医学前沿》期刊上。紧接着该团队又在著名期刊《微生物前沿》发表了第二篇题为《肺病毒感染期间的继发性细菌感染:噬菌体疗法是否可作为抗生素的替代品?》的综述文章。

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:化学抗生素、内溶素和噬菌体在治疗细菌感染中的科学、临床和制药特性的比较(发表在《微生物学前沿》上)


文章概要:

这两篇论文都阐述了病毒性肺炎复杂的疾病发展过程,因为这种肺炎往往伴有继发性细菌感染。发表在《医学前沿》的综述中,该团队分析了病人在病毒性肺炎发病期间,患继发性细菌感染的频率、治疗方法及影响,并对流感、SARSMERSSARS-CoV-2等肺炎的相关感染进行了对比。同时,论文还对病例进行了分析研究,揭示了肺炎全球性大流行和抗生素疗法盛行的情况下,由继发性细菌感染导致引起的病情恶化的严重程度。根据该团队的报告显示,尽管地区差异确实存在,但高达15%COVID-19死亡率可能是由继发性细菌感染引起的。

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmed.2020.00420/full

发表在《微生物学前沿》的这篇论文中,研究团队强调了在病毒性肺炎发病期间所发生的继发性细菌感染或多重感染中,使用抗生素疗法的预防或治愈作用,探讨了运用噬菌体疗法或噬菌体衍生化合物作为抗生素替代品的可能性,特别是对抗生素耐药的菌株。

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2020.01434/full


Leptihn的研究团队目前正致力于研究噬菌体生物学和噬菌体疗法。Sebastian Leptihn教授的研究团队(http://leptihn-lab.org/)包括Belinda Loh博士(博士后)和Prasanth Manohar博士(博士后),他们是上述两篇论文的主要作者。



喜报!我院黄雯雯团队获国合处2020年度 “浙江大学-康奈尔大学国际合作种子基金”

Date: 1593832740000

近日,浙江大学爱丁堡大学联合学院黄雯雯课题组项目“Multistimuli-responsive silk-elastin-like protein hydrogels for dynamic biomaterials” 获国合处2020年度 “浙江大学-康奈尔大学国际合作种子基金”。该基金由我校与康奈尔大学共同设立,支持双边学者团队开展以研究为核心的交流与合作,培育更高水平的研究项目与平台。
 

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项目简介:

随着社会老龄化程度的提高以及保健意识的不断增强,如何安全高效地实现人体组织和器官的修复和重建,已成为生物医学研究领域面临的重要问题。智能水凝胶在医疗医药领域中拥有广泛的应用前景。利用合成生物学,从分子水平上“自下而上”地从头设计和构建具有特定刺激响应性的人造蛋白水凝胶,为安全高效地递送药物和实现人体组织器官的修复提供了新的思路。本国际合作项目拟基于前期合作研究结果,运用重组基因技术结合计算机模拟,设计具有不同刺激响应性的类丝弹性蛋白材料,用于药物控释和组织工程。
 

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                                                  图:类丝弹性蛋白材料可通过调控其序列具有不同刺激响应性

 

课题组简介:

黄雯雯课题组致力于通过生物物理学分析方法结合合成生物学技术,创制新型生物医用材料。研究成果主要集中在材料学、生物医学工程和生物物理等跨学科领域。
Prof. Jingjie Yeo课题组致力于利用多尺度模拟解析高分子的结构-功能关系,并预测高分子材料的物化性质。
联系邮箱:wenwenhuang@intl.zju.edu.cn; jingjieyeo@cornell.edu
教师主页:https://person.zju.edu.cn/wenwenhuang; https://www.mae.cornell.edu/faculty-directory/jingjie-yeo



黄雯雯团队在《PNAS》上发表合作文章设计新型智能生物材料驱动器

Date: 1593832500000

2020年6月23日,浙江大学爱丁堡大学联合学院黄雯雯课题组联合美国塔夫茨大学Kaplan课题组在《PNAS》上发表题为 “Stimuli-responsive composite biopolymer actuators with selective spatial deformation behavior” 的研究论文,设计并制造了新型智能生物材料驱动器。

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                                                                                  图: SELP/CNF驱动器的设计和制造

文章简介:

具有刺激响应性的智能材料,由于其可以感知环境变化并实时地改变自身的一种或多种性能参数,被广泛用作药物控制释放载体、智能组织工程支架、人造软体机器人、化学生物传感器等领域。然而,目前大多数刺激响应材料生物相容性较低且不可生物降解,限制了其在生物医学等领域中的应用。

在本篇论文中,研究人员利用合成生物学技术,从分子水平上“自下而上”地从头设计和绿色制造了具有特定刺激响应性的类丝弹性蛋白生物材料,并结合化学交联方法以及抽滤加工技术引入纤维素纳米微纤,制造了可实现设定形变的、具有刺激响应性的智能生物材料驱动器。本研究为制造用于体内使用的新型生物器件提供了新的思路,对于医疗、医药领域以及可持续发展战略都具有重要的意义。

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                                                                                图:离子浓度敏感的SELP/CNF驱动器

本课题获中央高校基本科研业务费专项资金(K20200099)资助。
文章链接:https://www.pnas.org/content/117/25/14602
 

课题组简介:

黄雯雯课题组致力于通过生物物理学分析方法结合合成生物学技术,创制新型生物医用材料。研究成果主要集中在材料学、生物医学工程和生物物理等跨学科领域。
联系邮箱:wenwenhuang@intl.zju.edu.cn
浙大教师主页:https://person.zju.edu.cn/wenwenhuang



Nature新闻:浙大生命科学进入明日之星榜首,我院生物胶水研究成为浙大亮点研究之一

Date: 1588423715000

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简讯 |

4月29日,《自然》杂志发表《2020年生命科学领域明日之星》一文。根据文章,近五年内,全球前10所生命科学领域研究发展最快的院校中8所来自中国,另外两所为牛津大学和苏黎世联邦理工学院。浙江大学位列明日之星榜首,我院生物胶水研究成为浙大亮点研究之一。

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(全新10所生命科学领域科研发展最快院校)

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文中提到,浙江大学作为中国“双一流”高校,目标于2050年跻身世界一流高校行列,近些年,正朝着目标不断靠近,尤其是浙江大学在生命科学研究领域取得的成绩和突破有目共睹,我们将继续做造福人类的科研。

 

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洪智课题组联合易聪课题组发文阐明线粒体形态参与能量匮乏诱导自噬的分子机制

Date: 1587864540000

2020年4月7日,浙江大学爱丁堡大学联合学院洪智课题组联合浙江大学基础医学院易聪课题组在《Frontiers in Cell and Developmental Biology》上发表题为“Mitochondrial Fusion Machinery Specifically Involved in Energy Deprivation-Induced Autophagy”的研究论文,阐明了线粒体形态与能量匮乏诱导自噬之间的关系。


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阅读原文

 

文章大意
细胞自噬(Autophagy)是指细胞在面对内外环境改变时降解胞内物质进行再利用的过程。

根据其降解底物分为非选择性自噬和选择性自噬。非选择性自噬,也就是通常所讲的自噬,对降解底物没有选择性。选择性自噬则依赖于特异性自噬受体与LC3/Atg8互作降解受损的细胞器。大量研究表明,自噬在维持细胞稳态和生物有机体生长发育过程中发挥重要作用。细胞自噬功能异常与许多人类重大疾病如神经退行性疾病、II型糖尿病、脂肪肝、癌症等的发生发展密切相关。

线粒体作为细胞代谢和信号传导网络的中心调控细胞的能量合成、胞内钙稳态平衡、氧化磷酸化和细胞凋亡,是维持细胞正常生理功能最重要的细胞器之一。线粒体在不同细胞中的形态多样,并呈现动态变化,其融合和分裂的动态平衡影响线粒体的分布和形态,进而决定其生理功能。线粒体通过融合、分裂和微管化形成网络结构,对于维持生命体DNA的完整性以及线粒体遗传物质完整性具有很重要的作用。线粒体一旦发生损伤会迅速启动线粒体自噬,然而线粒体形态维持与巨自噬之间的联系仍然未知。

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图:覃钰玲(洪智课题组博士生)

该研究发现在能量匮乏状态下,负责线粒体融合的分子机器Ugo1、Fzo1等,通过参与线粒体有氧呼吸调控Snf1(AMPK在酵母细胞中的同源物)和Mec1(ATR在酵母中的同源物)之间的互作。Ugo1、Fzo1等缺失导致Snf1活性下降,Mec1磷酸化水平降低,无法招募Atg1/ULK1和其它自噬蛋白至自噬前体上,最终抑制能量匮乏诱导自噬的发生。有趣的是,负责线粒体分裂和微管化的分子机器不参与能量匮乏诱导自噬。

 

吴酬飞副教授和姚伟静助理研究员为本文共同第一作者,易聪研究员(左)和洪智研究员(右)为本文的共同通讯作者。

课题获国家自然科学基金、科技部蛋白质机器重大研发计划等项目资助。

 


Lab Info
实验室介绍

洪智研究员课题组一直关注囊泡运输的时空调控、细胞器互作及稳态的系列研究,热衷于利用不同学科解答生物学问题,欢迎同样有志于科研、热爱冒险的你加入,一起玩转细胞生物学。

联系邮箱:zhihong@intl.zju.edu.cn
浙大教师主页:https://person.zju.edu.cn/hongzhi


徐素宏团队在《Nature Communications》上发表文章揭示线粒体应激损伤加速皮肤创伤愈合

Date: 1582772940000

组织损伤修复和再生是一直生物医学的重点和热点,影响疾病的发生和每一个人的健康生活质量。如何快速实现伤口愈合是每位病患的迫切需求。研究发现,正常组织都能够快速应激损伤释放信号,如钙信号,活性氧信号等,来实现细胞活性重塑甚至命运转变,加速细胞分裂、迁移和分化来实现创伤修复。

2020年2月26日,浙江大学爱丁堡大学联合学院院长助理,浙江大学医学院徐素宏教授团队在Nature Communications杂志上发表了题为Wounding triggers MIRO-1 dependent mitochondrial fragmentation that accelerates epidermal wound closure through oxidative signaling的文章,报道了一种新的组织细胞应激损伤的方式。团队通过快速活体显微成像发现线虫皮肤细胞损伤后导致线粒体网络和结构的快速片段化(图1A),在斑马鱼尾鳍损伤和细胞划痕实验中也发现了类似的线粒体形态快速变化的表型(图1B)。有意思的是,线粒体片段化可以加速伤口愈合。通过遗传学和RNA sequencing,研究者还发现线粒体片段化后会诱导Cytochrome P450家族基因的上调从而来维持高水平的线粒体氧化应激状态,促进伤口修复(图1C)。

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图1. 线粒体应激损伤发生片段化释放线粒体活性氧和细胞色素P450信号促进伤口愈合

线粒体是快速动态变化的细胞器,在细胞内形成一个动态的可塑性网络。作为细胞代谢和信号传导网络的中心,线粒体能够调控细胞的能量合成、胞内钙稳态平衡、氧化磷酸化和细胞凋亡,是维持细胞正常生理功能最重要的细胞器之一,在众多生物学过程中发挥关键的基础性作用。线粒体通过多种动力蛋白(Dynamin)家族的GTP酶(如DRP1,Mfn1/2,OPA1等)调控融合、分裂形成网络结构,对于维持生命体DNA的完整性以及线粒体遗传物质完整性具有很重要的作用。DRP-1突变后的患者表现出的多种神经发育异常,包括脑发育缺陷和视神经萎缩。另一方面,线粒体外膜的融合受膜锚定动力蛋白家族(membrane-anchored dynamin family)成员调控,如Mitofusin(MFN1/2)和Opa1,它们是线粒体融合的核心组件。线粒体能够瞬时和快速地调整它们的形态以响应环境变化,其动态平衡的缺失导致线粒体功能障碍,与心血管病、糖尿病、肿瘤、神经退行性疾病等密切相关。

在本篇论文中,研究人员发现线粒应激损伤发生快速的片段化这一现象并不依赖于传统的DRP-1线粒体分裂蛋白而是需要线粒体转运蛋白MIRO-1的协助。而组织特异性敲降Mfn1/2(线虫fzo-1基因)诱发线粒体片段化则加速伤口愈合。过去研究者们普遍认为线粒体片段化会导致细胞损伤,功能紊乱甚至死亡,这一发现说明线粒体片段化还能够在特定环境下快速的产生应激,启动下游信号(细胞色素P450家族基因,线粒体活性氧等)来促进细胞动态响应,修复原有功能稳态,启到应激监视器的作用。这一发现为更好的理解组织应激损伤的机制以及解析线粒体在此过程中的功能奠定了基础,后续有望对创伤不愈的临床治疗提供启示。

 

该项工作徐素宏实验室完成,得到了武汉大学周宇教授和加州大学圣地亚哥分校 Andrew Chisholm实验室的大力帮助,徐素宏实验室付宏颖和周恒达(浙大爱大联合学院2019级双学位博士生)博士研究生为本文共同第一作者,徐素宏研究员为本文的通讯作者。

 

徐素宏教授实验室一直关注组织的损伤应激和快速修复再生过程,团队以秀丽线虫为模型,通过遗传学、快速活体显微成像、生化和细胞生物等方法,关注细胞器在损伤应激中的功能和细胞膜修复的机制。本实验室受国家自然科学基金,科技部非骨组织再生重点研发项目等基金资助。
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文章原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-020-14885-x