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徐素宏实验室发现新型SNARE复合体调控细胞膜损伤修复

时间:2023-11-22 阅读量:174 发布者: 来源:浙江大学爱丁堡大学联合学院

      细胞膜作为细胞的边界,对维持细胞内物质稳态、确保遗传物质的正确传递、抵抗内外因素刺激造成的损伤起重要作用。正如国家边界之于国家安全、皮肤屏障之于个体生命安全一样,细胞膜是维持生命的基础。自地球上出现第一个细胞生命以来,细胞膜作为边界很有可能就具备了基本的防御和修复损伤的能力,在漫长的生命演化过程中,逐步形成了具有不同损伤修复和再生能力的器官及个体。可以推测,单细胞损伤修复的基本机制可能具备广谱性,对组织器官再生也具有重要的意义。另一方面,单细胞损伤后修复能力的缺失往往导致各种疾病,最常见的包括神经退行、心肌梗死和肌肉萎缩等。肿瘤细胞则表达高水平的细胞膜修复蛋白,从而抵抗的免疫细胞攻击。

      我院徐素宏教授实验室长期以来聚焦细胞膜损伤修复研究,以线虫表皮细胞为在体模型,针对细胞膜大型损伤,发现了多种修复模式。如高尔基体可以快速的转运到伤口作为膜组分的来源帮助大伤口的修复和磷脂(PIP2)的再生 (JCB 2023);鉴定了参与细胞膜损伤修复的关键融合蛋白Syntaxin-2SYX-2)和EFF-1Dev Cell 2020);发现四跨膜蛋白在损伤后被快速招募至伤口调控SYX-2的定向运输(Dev Cell 2022)。作为经典SNARE复合体组分的细胞膜融合蛋白的SYX-2,一般都要与SNAP25synaptobrevin组装成SNARE复合体调控膜融合过程,但是,在大伤口的修复过程中,与SYX-2匹配的SNAP25synaptobrevin,如何组装成特异性复合体,通过互作调控修复过程并不清楚。鉴定并揭示SYX-2依赖的合体调控修复过程对于理解在体细胞膜大伤口的损伤修复具有重要意义。

     近日,徐素宏课题组和华中科技大学马聪课题组合作在《Cell Reports》 杂志发表了题为 “The SNARE complex formed by RIC-4/SEC-22/SYX-2 promotes C. elegans epidermal wound healing”研究论文。该论文通过RNAi筛选到了SYX-2的关键互作蛋白饼揭示了它们在细胞膜损伤修复中,组装成SNARE复合体(RIC-4/SEC-22/SYX-2),介导囊泡之间的融合促进“补丁”结构的形成调控细胞膜的损伤修复过程。



      该研究从膜融合蛋白SYX-2出发着手筛选出其相关SNARE组分蛋白SNAP25 RIC-4Synaptobrevin SEC-22。而后通过转基因融合荧光蛋白后进行活体成像,发现RIC-4SEC-22均能向伤口处发生转移,促进受损细胞膜的修复。通过免疫共沉淀实验与体外脂质体融合实验,马聪实验室通过脂质体融合实验揭示了RIC-4/SEC-22/SYX-2三者在体内、外形成SNARE复合物促进膜融合的功能。随后,为了进一步分析膜修复中转运囊泡的来源,研究通过检测荧光标记的v-SNARE蛋白SEC-22与各类细胞器标志物的共定位,发现线虫表皮细胞中SEC-22定位于多种囊泡亚细胞结构上。并且早期内体标志物GTP水解酶RAB-5功能缺失将抑制SEC-22向细胞膜转运,导致SEC-22SYX-2的互作减弱。此外,活体成像表明在线虫表皮细胞膜上,伤口处的囊泡面积显著大于未损伤细胞膜,这一现象提示着囊泡之间的相互融合形成补丁结构。这一发现进一步证实了细胞膜损伤后的补丁模型对修复的重要功能,也回答了长期以来大伤口修复过程中内膜系统如何与细胞膜进行融合的问题。

模式图:RIC-4/SEC-22/SYX-2组装形成SNARE复合物促进受损细胞膜修复


      浙江大学爱丁堡大学联合学院邵青芳硕士生,浙江大学医学院大四留学生Chandra Sugiarto Wijaya,马聪课题组王申博士生为本文共同第一作者,浙江大学爱丁堡大学联合学院/基础医学院/浙江大学附属第二医院徐素宏研究员和华中科技大学生命科学与技术学院马聪教授为本文的共同通讯作者。该研究工作受到国家自然科学基金委、科技部重点研发计划、浙江省自然科学基金等经费资助。


徐素宏团队拟招聘2名博士后,待遇优厚,参与细胞膜损伤感应与修复的课题研究。


      原文链接:https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01361-X