刘琬璐团队Nature Communications发表最新研究成果:开发空间转录组和代谢组的多组学整合算法SpatialMETA
在癌症免疫治疗领域的基础与转化研究中,全面解析肿瘤组织微环境的分子调控网络、系统挖掘具有临床转化潜力的治疗靶点,始终是领域内持续聚焦的前沿科学问题。近年来,空间组学技术凭借其在保留组织空间位置信息基础上解析分子表达特征的核心优势,实现了快速发展。其中,空间转录组学(Spatial Transcriptomics, ST) 能够在组织固有的空间背景下,高分辨率解析基因表达的空间异质性;而空间代谢组学(Spatial Metabolomics, SM) 则依托质谱成像(Mass Spectrometry Imaging, MSI)技术,精准获取代谢物在组织内的空间分布特征。二者的联合应用可从转录调控与代谢表型两个关键维度,系统刻画组织微环境的分子特征,尤其在肿瘤研究中,对于揭示肿瘤代谢异质性、解析免疫微环境的空间结构与功能特征具有重要意义。然而,由于 ST 与 SM 在数据类型(如 ST 为离散基因表达矩阵,SM 为连续代谢物信号谱)、空间分辨率(ST 通常为 50-100μm,SM 可达到亚微米级)及组织切片处理流程(如 ST 需进行组织固定与透化,SM 需保持组织代谢物原位状态)上存在显著差异,如何实现跨模态(ST 与 SM)及跨样本(不同来源、不同处理批次的组织样本)数据的有效整合,仍是当前空间多组学研究领域面临的核心技术挑战。近日,浙江大学爱丁堡大学联合学院(ZJE)刘琬璐研究员团队在期刊《Nature Communications》发表题为 “Integrating cross-sample and cross-modal data for spatial transcriptomics and metabolomics with SpatialMETA” 的研究论文。该团队针对上述技术瓶颈,开发了一种空间多组学数据整合算法 SpatialMETA,其核心创新在于可同时实现空间转录组与空间代谢组数据的跨模态融合及跨样本标准化。从技术原理来看,SpatialMETA 以条件变分自编码器(Conditional Variational Autoencoder, CVAE) 为核心框架,通过以下关键设计突破传统整合方法的局限:(1)模态特异性解码器与损失函数设计:针对 ST 与 SM 的数据结构差异,算法分别构建了专属的解码器模块与损失函数,实现对不同模态数据分子特征分布的精准捕捉;(2)跨模态与跨样本双重整合能力:在实现 ST 与 SM 跨模态数据深度融合的同时,算法通过引入样本批次校正模块,有效消除不同样本间因实验批次、组织处理差异导致的系统误差(批次效应),进而在多样本联合分析中识别具有生物学一致性的空间簇群(Spatial Cluster);(3)模态贡献量化与生物学解释性提升:模型创新性地加入模态贡献度量化模块,可定量评估 ST 与 SM 数据在融合结果中的相对贡献权重,为解析转录-代谢协同调控机制提供量化依据,提升了跨模态整合结果的生物学解释性能。为展示SpatialMETA的性能,研究团队将其应用于三个公开的多组学数据集,包括肾透明细胞癌(clear Cell Renal Cell Carcinoma, ccRCC)数据集、胶质母细胞瘤(Glioblastoma Multiforme, GBM)数据集及小鼠脑组织数据集。结果显示,SpatialMETA不仅能够精准重建ST与SM数据的原始分子特征分布,还成功识别出具有独特代谢表型的免疫相关空间簇群(如肿瘤浸润淋巴细胞富集区域对应的特征性代谢物与基因共表达模块),为深入理解肿瘤微环境中代谢异质性与免疫功能状态的关联提供了新的研究视角。在方法学对比分析中,研究团队将 SpatialMETA 与当前单细胞组学及空间组学领域主流的跨模态整合工具进行系统性比较。结果表明,SpatialMETA 在数据重建精度、跨模态融合效果及跨样本一致性三个核心指标上均表现出比较优势。此外,SpatialMETA还具备丰富的实用分析功能模块,具体包括:(1)代谢物注释模块:支持基于质荷比(m/z)的代谢物数据库匹配与注释;(2)空间簇群特征解析模块:可自动识别并表征不同空间簇群的特异性标志基因与特征代谢物;(3)个性化关联分析模块:允许用户自定义感兴趣的基因与代谢物,进行靶向性相关性分析。值得注意的是,在仅有 SM 数据的研究场景中,SpatialMETA仍可支持跨样本数据的整合与分析,显著扩展了其在不同研究设计中的应用潜力。ZJE刘琬璐研究员为本文通讯作者;ZJE在读博士生田若楠、薛子为为本文共同第一作者。本研究得到了浙江大学医学院王迪教授、上海药物所刘佳教授、上海交通大学免疫所叶幼琼教授的共同参与,同时ZJE 2022级生物信息学专业本科生陈奕儒和祁意城也参与了课题的研究工作。该项目得到了“前沿生物技术”国家重点研发专项青年科学家项目、国家自然科学基金委青年项目等基金的大力支持,为研究的顺利开展提供了重要保障。
2025-10-09