黄雯雯团队Bioactive Materials发文：从头设计的超快交联强粘附性蛋白质水凝胶促进软骨再生

骨关节炎（OA）是一种常见的退行性关节疾病，其早期病变往往表现为浅层软骨缺损。这类缺损形态不规则，其细胞外基质环境不利于细胞粘附，且因局限于关节软骨表层，难以获得来自骨髓的间充质干细胞及血管化所提供的修复信号，最终形成了一个缺乏再生信号的生物惰性微环境。目前临床上对此仍缺乏有效的干预手段。尽管现有组织工程策略多采用化学接枝改性的黏附水凝胶促进软骨缺损修复，但是现有材料体系难以同时满足精准的功能化定制、对宿主组织的原位超快和强效粘附、优异的生物相容性以及有效促进软骨缺损再生的多重需求。

近日，浙江大学黄雯雯研究员团队于Bioactive Materials发表封面文章（Cover article），提出了一种通过基因工程的方法构建多功能蛋白黏附水凝胶的创新策略。该研究通过精确编码功能氨基酸序列，从头设计并制备了一种名为“2KY-16”的单组份蛋白质黏附水凝胶。该水凝胶能在可见光触发下实现2秒内超快固化，展现高达90.8 kPa的强韧组织粘附力，并在动物模型中促进了透明样软骨的再生，为修复表层软骨缺损提供了极具前景的平台。

如下图所示，研究团队对类丝弹性蛋白（SELP）进行了理性的分子设计。借助基因工程将三种关键功能基序精确编码至蛋白质骨架中：酪氨酸（Y）实现可见光触发的快速共价交联并提供组织锚点；赖氨酸（K）赋予材料正电荷，通过静电作用进一步提升材料与带负电的软骨基质之间的粘附力；RGD序列则促进细胞黏附与增殖。此外，通过调整单体重复数以增加蛋白分子量，进一步优化了水凝胶的力学性能。

得益于这一“自下而上”的蛋白质精准设计，2KY-16水凝胶实现了超快且温和的可见光交联成胶。基于钌/过硫酸钠的光引发体系，该水凝胶可在450 nm蓝光照射下，2秒内迅速固化，条件温和且细胞相容性优异。该水凝胶还展现出双重机制的强效组织粘附：一方面通过光交联产生的双酪氨酸共价键与组织内的酪氨酸残基结合，另一方面凭借赖氨酸引入的正电荷与软骨基质产生强静电相互作用。这种“共价锚定+静电吸附”的协同机制，使其即使在湿润的组织表面也能实现与组织的无缝、稳固整合。同时，编码的RGD序列有效促进了软骨细胞和间充质干细胞的黏附与增殖。结合其提升的分子量及接近天然软骨细胞周基质的杨氏模量，2KY-16水凝胶能够有效维持软骨细胞表型，上调SOX9、ACAN和COL2等软骨特异性基因的表达。凭借其温和快速的交联特性、强组织黏附性与优良的生物相容性，2KY-16水凝胶在兔表层软骨缺损模型中，实现了不依赖外源性细胞或生物活性分子成功促进透明样软骨的再生与良好的组织整合。

综上所述，该研究团队通过基因工程技术，开发了一款集超快交联、强效黏附和再生引导于一体的重组蛋白水凝胶。该策略实现了从分子序列到材料功能的可编程设计，不仅为表层软骨缺损的修复与再生提供了创新的治疗工具，也为开发多功能医用水凝胶材料提供了新范式。

浙江大学爱丁堡联合学院黄雯雯团队博士生聂可心为论文第一作者。浙江大学爱丁堡联合学院2020级本科生樊章、良渚实验室/浙江大学基础医学院欧阳宏伟团队博士生孙伟、吴博轩、浙江大学基础医学院陈晓团队博士生周思成作为论文共同作者做出重要贡献。浙江大学爱丁堡联合学院黄雯雯团队博士生赵行、欧俊含、姬婷、硕士生田静怡为论文工作做出重要贡献。浙江大学医学院附属第四医院研究员魏威为论文工作做出重要贡献。爱丁堡大学再生与修复研究所David Hay教授，良渚实验室/浙江大学基础医学院欧阳宏伟教授，浙江大学爱丁堡联合学院黄雯雯研究员为论文共同通讯作者。相关工作得到国家自然科学基金项目和浙江省自然科学基金项目等项目资助。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2025.10.009

课题组介绍

浙江大学研究员，博导，浙江省高层次人才，浙二兼聘教授，英国爱丁堡大学荣誉P1，主持多项国家自然科学基金和省部级项目。长期致力于蛋白质材料的研究，包括重组蛋白理性设计、蛋白材料加工、再生医学、肿瘤联合治疗等方面的科研工作。发表相关国际论文40余篇，H-index 29；应邀担任生物医学工程与应用国际会议地区主席及出版主席，30余个学术期刊审稿人，车用生物燃料技术国家重点实验室、李达三·叶耀珍干细胞与再生医学研究中心固定成员。