化疗被公认为肿瘤标准治疗的里程碑式手段，其通过细胞毒性药物直接杀伤肿瘤细胞，在缓解临床症状、提升患者生活质量和延长生存期方面具有明确疗效。不仅如此，化疗还常作为综合性联合治疗方案的核心组成部分，与手术、放疗及免疫治疗协同应用，以全面提升抗肿瘤效果，因而成为目前临床实践中最普遍运用的治疗策略之一。然而，传统化疗药物仍存在若干固有局限：多数化疗分子水溶性差、疏水性强，给静脉给药带来技术困难；其小分子结构在体内代谢迅速、清除快，导致肿瘤局部药物蓄积不足；更关键的是，药物缺乏肿瘤靶向特异性，在杀伤癌细胞的同时会损伤正常组织，引发全身性毒性，加重患者器官负担。因此，发展新型药物递送技术，以提高化疗药物的疗效并降低其毒副作用，已成为当前研究的重要方向。
近日，浙江大学爱丁堡大学联合学院（ZJE）黄雯雯研究员团队于Materials Today Bio发表研究论文，提出了一种通过基因工程的方法构建肿瘤微酸环境响应的智能药物递送策略。该研究通过精确编码功能氨基酸序列，将可特异性结合肿瘤细胞 αvβ3 受体的iRGD 多肽融合到类丝弹性蛋白（SELP）中，并通过生物矿化在其表面生成一层无定形磷酸钙（CaP）矿化层。该核壳结构递送系统提供了一种生物相容性良好、高效和可持续的纳米平台，为增强癌症治疗提供了一种有前景的时空精度可控的策略。
研究团队对类丝弹性蛋白进行了理性的分子设计。SELP由亲水性的弹性蛋白样结构域和疏水性的丝蛋白样结构域排列组成的两亲性生物聚合物，这种分子结构有助于疏水性化疗药物的溶解和递送，同时具备优异的生物相容性和工业规模生产可行性。利用合成生物学技术制备了融合iRGD的类丝弹性蛋白（S2E3i4Y）。然后将化疗药物阿霉素（DOX）被负载到S2E3i4Y蛋白上，通过自组装形成S2E3i4Y-DOX纳米颗粒，该纳米颗粒粒径在140纳米左右，具有良好的水溶性和生物安全性。CaP壳层作为化疗药物的pH敏感“锁”，能够防止药物泄漏，并阻止iRGD修饰的纳米颗粒与健康细胞结合，从而降低系统循环过程中的非特异性摄取。当纳米颗粒到达肿瘤微环境时，酸性条件使CaP壳层瓦解，暴露出内部的S2E3i4Y-DOX，此时隐藏的iRGD得以暴露并与表达αvβ3的癌细胞结合，从而有效触发肿瘤穿透和肿瘤细胞杀伤效应。这一纳米平台展现出作为下一代药物递送系统的卓越多功能性，在 4T1 三阴性乳腺癌模型中，该系统实现 75.9% 的肿瘤抑制率，且肿瘤蓄积时间延长至 7 天以上，这些关键疗效使其成为一种极具前景的生物医学工具。
综上所述，该研究通过 “基因工程靶向肽 + 仿生矿化智能外壳” 的双重策略，成功构建了一种兼具高效靶向、酸响应释药、低系统毒性、良好生物相容性的纳米递送系统。其创新不仅在于显著的抗肿瘤效果，更在于提供了一种可模块化拓展、兼具精准性与安全性的纳米药物设计范式，为下一代肿瘤靶向治疗系统的开发提供了重要思路与技术路径。
ZJE黄雯雯团队博士生张凯悦为论文第一作者。ZJE黄雯雯团队毕业博士生姬婷、沈忻晨、博士生赵行、硕士生杨欣宜，ZJE本科生孙新成为论文工作做出重要贡献。ZJE黄雯雯研究员为论文唯一通讯作者。相关工作得到国家自然科学基金项目和浙江省自然科学基金项目等项目资助。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.mtbio.2025.102754
课题组介绍
浙江大学研究员，博导，浙江省高层次人才，浙二兼聘教授，英国爱丁堡大学荣誉P1，主持多项国家自然科学基金和省部级项目。长期致力于蛋白质材料的研究，包括重组蛋白理性设计、蛋白材料加工、再生医学、肿瘤联合治疗等方面的科研工作。发表相关国际论文40余篇，H-index 29；应邀担任生物医学工程与应用国际会议地区主席及出版主席，30余个学术期刊审稿人，车用生物燃料技术国家重点实验室、李达三·叶耀珍干细胞与再生医学研究中心固定成员。
课题组运用工程技术手段，聚焦“以治病为中心”转向“以健康为中心”的新趋势，建立了以蛋白功能为导向，以生物合成和模拟预测为基础，以高通量制备分析和功能测试为验证和优化手段的重组蛋白创制平台，开展了新型生物材料设计及其临床转化的系统研究。
课题组简介: https://wenwenhuang.com/
联系邮箱: wenwenhuang@intl.zju.edu.cn
招聘主观能动性强的博后、博士生和研究生(含申请制的爱大单博单硕，相关介绍：https://biomedical-sciences.ed.ac.uk/connections-outreach/international-activities/zje-institute)。
