肺鳞癌（LUSC）是肺癌的重要病理类型之一，然而其关键驱动机制尚不明确，临床上也缺乏有效的靶向治疗手段。近年来，随着癌症基因组学和表观遗传学的发展，研究者逐渐认识到，肿瘤的发生发展并不仅仅由基因突变决定，DNA在细胞核内的三维折叠方式同样会深刻影响癌基因的异常激活。尤其是增强子与启动子之间形成的染色质环，能够像“远程开关”一样调控基因表达。如何揭示三维基因组结构重塑与肺鳞癌发生发展的关系，并进一步寻找潜在干预靶点，是当前肺鳞癌研究中亟待解决的重要科学问题。
2026年5月26日，浙江大学爱丁堡大学联合学院（ZJE）刘坚研究员团队，联合深圳市南山区人民医院胸外科唐勇团队和广西医科大学第一附属医院胸外科阳诺团队，在Advanced Science上发表了题为“A Non-Canonical Role of SMAD4 in Regulating 3D Genome Architecture to Inhibit Lung Squamous Cell Carcinoma Development”的研究文章。研究团队发现经典抑癌因子SMAD4不仅参与传统的转录调控过程，其缺失还能够通过重塑三维基因组结构来促进肺鳞癌的发展。值得注意的是，SMAD4并非通过直接结合SOX2调
研究中，团队整合临床肺鳞癌队列、基因工程小鼠模型、人源和鼠源肺鳞癌细胞系，并结合多组学分析及功能实验，系统解析SMAD4缺失如何影响肺鳞癌发生发展。该研究发现，SMAD4低表达与肺鳞癌患者不良预后相关；在不同遗传背景的小鼠模型和肺鳞癌细胞中，SMAD4缺失均可促进肿瘤细胞增殖和肺鳞癌进展。同时，多组学分析进一步提示，SMAD4缺失并非仅通过传统线性转录调控影响基因表达，而是与三维基因组结构重塑密切相关，尤其能够增强SOX2位点的远端增强子-启动子染色质环，从而激活这一肺鳞癌关键癌基因。
机制上，该研究揭示了SMAD4抑制肺鳞癌发展的一个非经典三维基因组调控模式：在正常状态下，SMAD4通过与染色质调控因子EP300相互作用，限制EP300在SOX2相关增强子和启动子区域的异常富集，从而维持SOX2增强子-启动子互作处于受控状态；当SMAD4缺失后，EP300被释放并招募至SOX2相关loop anchor区域，促进H3K27ac沉积和增强子活化，进一步增强SOX2相关染色质环，最终导致SOX2异常升高并推动肺鳞癌细胞增殖。
除SOX2外，研究团队还鉴定出一系列可能受SMAD4相关染色质环调控的肿瘤相关基因，提示SMAD4缺失所介导的染色质环重塑并非孤立事件。该研究揭示了SMAD4作为三维基因组结构“守护者”的非经典抑癌功能，也为从三维基因组调控角度理解肺鳞癌发生机制和探索新的治疗策略提供了重要依据。
浙江大学爱丁堡大学联合学院刘坚研究员为本研究最后通讯作者，ZJE 2021级博士生唐倩、ZJE 2022级博士生连晨和ZJE 2024级博士生韩欣研、ZJE联合培养学生张栩涵作为共同一作参与该研究。 ZJE 2021级生医本科生王紫涵是本文第二作者；同时，还有ZJE多位生医本科生同学（朱韬宇、林欣睿、王晓磊、肖明阳、冉嘉忆、曹筱冉、徐心仪）参与到文章的数据收集、分析、整理和文章撰写中。另外，本文也得到多个合作单位的支持，如，浙江大学附属医院海宁市人民医院呼吸内科陈水芳教授、西湖大学附属杭州市第一人民医院张仕蓉教授、ZJE的Hugo Sámano-Sánchez研究员和墨西哥国家儿科研究所Alfredo Rodríguez教授。
原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.75839
刘坚及课题组简介：
浙江大学研究员、博导、浙江省高层次引进人才、浙二兼聘教授、英国爱丁堡大学荣誉PI。长期关注肺（鳞）癌等肿瘤发病机制，发表相关国际论文70多篇（含通讯和一作30多篇）；目前，课题组利用“干”“湿”相结合等手段研究肺鳞癌发病机制。曾在美国贝勒医学院和NIH学习和工作12年，获得AACR 2019年度会议Travel Award青年科学家奖。
在ZJE建立实验室以来（2020.11-至今），在Nature Communications (2)、Advanced Science (2)、Oncogene、EMBO Molecular Medicine、Cell Death & Disease等期刊上发表20余篇通讯论文（含共同）。目前，主持浙江省杰青基金（2022）和省杰青延续项目（2025）、国自然面上（2022\2025）等，骨干承担教育部先导计划 (2025)、国家“四大慢病”重大项目（2023a\2023b）和浙江省领雁项目(2024\2025)等。 联系邮箱：JianL@intl.zju.edu.cn
课题组简介(https://person.zju.edu.cn/liujian)：招聘主观能动性强的博后、博士生和研究生（含申请制的爱大单博，单硕），相关介绍（https://mp.weixin.qq.com/s/dbJrynWNatBNiMtRMPJomQ）
欢迎关注实验室创立的“肺鳞癌”公众号：LUSC_2021-
