学术科研

我院周民团队发表最新研究成果：对治疗铅中毒相关疾病具有重大意义

铅是最常见和有毒的重金属之一，随着全球高污染产业的转移及蓬勃发展的新能源产业的铅污染，铅中毒成为全球性公共卫生问题。然而，目前标准临床疗法螯合治疗和血液透析费用昂贵，并受器官系统(尤其是肾脏)严重毒性表现的限制。除螯合疗法外，补充抗氧化剂是通过减轻氧化应激来减轻铅相关组织损伤的另一种治疗策略。因此，从螯合和抗氧化的协同作用中开发出一种低成本、高安全性、高效的铅解毒剂是迫切需要的。生物吸附是一种很有前景的利用天然微生物具有良好的特定金属吸附能力消除环境中重金属的方法，其中，微藻因其优良的吸附能力、较高的生物安全性、较低的成本以及众多的医疗应用而备受关注。然而，有限的抗氧化成分和受到胃肠道生理屏障抑制等限制性的生物约束，导致其在铅中毒解毒的体内应用受限。针对以上问题，近期，浙江大学爱丁堡大学联合学院（ZJE）周民团队在材料领域期刊《Nano Today》上发表文章“Microalgae-Based Natural Oral Hydrogel System for Synergistic Treatment of Lead Poisoning-Related Diseases”（IF：17.4），阐明了螺旋藻复合物具有较强重金属解毒能力以及重金属超标导致的炎症治疗效果。本研究通过CMCS/SA包被活性成分(CV和BBR)，京尼平进行交联，成功制备了用于急性/亚急性/慢性铅中毒解毒的多功能口服交联微藻水凝胶BBR-CV@ALG。这种微藻水凝胶利用pH敏感性，增强了胃屏障内的稳定性和肠道内的生物降解性，从而降低了BBR的肠道毒性，延长了CV的滞留时间。更重要的是，BBR-CV@ALG的联合治疗策略是基于螯合、抗氧化和调节肠道菌群三疗法协同作用。释放的CV通过螯合活性位点清除铅离子，表现出优越的解毒能力。释放的BBR清除ROS，抑制铅引起的炎症，对组织器官建立强大的抗氧化防御。同时，这两种成分改善了肠道菌群的多样性，增加了有益菌Akkermansia muciniphila和Lactobacillus taiwanensis的相对丰度以保护肠道屏障，从而维持健康的肠道微环境。此外，BBR-CV@ALG与正常人体细胞具有生物相容性，在体内与主要器官具有安全性。基于“绿色替代”的理念，本研究为微藻从生物修复走向急性/亚急性/慢性铅中毒的体内解毒提供了一种策略。此外，与传统的人工合成螯合剂相比，该微藻水凝胶具有成本低、长期使用安全性高、制备过程不复杂等优点，显示出巨大的商业化和临床应用潜力。论文的第一作者是浙江大学医学院硕士生刘超亿，浙江大学爱丁堡大学联合学院（ZJE）周民研究员为论文的通讯作者。研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省重点研发计划等项目资助。论文链接：https://doi.org/10.1016/j.nantod.2023.102034

2023-11-22

我院周民团队《Nano today》：Smartphone-Triggered Targeted Inactivation of MRSA under SERS Monitoring

以细菌为代表的感染性角膜炎占角膜盲首位，是我国主要致盲性疾病之一。目前临床上，针对细菌性角膜炎治疗依赖于频繁眼局部施加抗生素眼药水或者软膏制剂。但是随着耐药菌株的不断增加，抗生素治疗方案不断受到挑战。同时，由于致病微生物的复杂多样性与疾病早期的临床表现缺乏，现阶段临床角膜刮片培养诊断金标准方法常常需要长至数天的时间来确诊细菌性角膜炎。难以实现精准、快速诊断并及时开展对应治疗，常常会延误患者病情，甚至进一步发展成不可逆性视力丧失。因此，开发高度敏感和特异性的新技术实现早期、精准诊断细菌性角膜炎及新型抗菌策略，用来有效治疗耐药菌并干预其感染进程，是角膜炎治疗领域的重大社会需求，对提升难治性感染性角膜炎具有非常重要的科学意义和社会发展需要。图1：银基纳米异质结(AgH@M)用于诊断与治疗耐药菌感染角膜炎与皮肤病近日，浙江大学爱丁堡大学联合学院周民研究员团队联合浙大二院眼科中心、浙江大学眼科医院姚克教授与陈祥军研究员团队在国际知名期刊《Nano today》在线发表题为 “Smartphone-Triggered Targeted Inactivation of MRSA under SERS Monitoring”的研究论文。该课题报道了碳酸银与氧化银形成的半导体纳米异质结结构（AgH）作为表面增强拉曼影像（SERS）基底材料，将四巯基苯硼酸（4-MPBA）探针分子结合到异质结表面，构建一种具有细菌靶向识别与灭活的新型诊疗材料（AgH@M）。图 2 ：AgH@M的结构，拉曼成像、光催化与银离子释放表征该研究表明表面修饰四巯基苯硼酸（4-MPBA）探针分子可以同时实现与耐药细菌的特异性结合，SERS标签分子和抑制银离子的过度释放的三位一体的功能。AgH@M所具有的半导体异质结成份可以在白光特别是智能手机式的便携式LED光源照射下通过光催化过程产生活性氧成份（图2）。利用以上特性， AgH@M对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌具有单个细胞成像检测能力与感染眼局部长期的实时成像示踪（图3）图 3 ：SERS影像监控下的细菌性角膜炎的诊断与治疗在体外验证的基础上，建立MRSA耐药菌株感染的小鼠角膜炎模型进行验证，同时以临床抗生素作为对比。通过SERS影像描绘出的病原体所在位置后，利用智能手机所带的白光光源开启AgH@M的靶向灭活功能。由图3的结果与文章中的病理，药代动力学结果显示，AgH@M能够在感染眼部保持长时间的滞留，高效的杀灭耐药细菌，比抗生素能够更好的改善预后的角膜炎症状况。本项目聚焦耐药菌感染性角膜炎的早期快速诊断困难，耐药菌抗生素处理效果不佳，滞后的诊断与治疗容易加速病情进展，导致致盲率高这一临床迫切需求，探索出一条新型的角膜炎实时诊疗策略，为多学科交叉项目在精准医疗与转化医学领域，提供经验参考和理论依据。浙江大学博士生何健，浙大二院眼科中心博士生叶洋为本文的第一作者与共同第一作者。浙江大学爱丁堡大学联合学院周民研究员、浙江大学医学院附属第二医院眼科中心、浙江大学眼科医院姚克教授与陈祥军研究员为论文的共同通讯作者。上述研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省重点研发计划项目基金、创新研究院医药转化项等基金项目的大力支持。论文链接：https://doi.org/10.1016/j.nantod.2023.102012

2023-11-22

徐素宏实验室发现新型SNARE复合体调控细胞膜损伤修复

细胞膜作为细胞的边界，对维持细胞内物质稳态、确保遗传物质的正确传递、抵抗内外因素刺激造成的损伤起重要作用。正如国家边界之于国家安全、皮肤屏障之于个体生命安全一样，细胞膜是维持生命的基础。自地球上出现第一个细胞生命以来，细胞膜作为边界很有可能就具备了基本的防御和修复损伤的能力，在漫长的生命演化过程中，逐步形成了具有不同损伤修复和再生能力的器官及个体。可以推测，单细胞损伤修复的基本机制可能具备广谱性，对组织器官再生也具有重要的意义。另一方面，单细胞损伤后修复能力的缺失往往导致各种疾病，最常见的包括神经退行、心肌梗死和肌肉萎缩等。肿瘤细胞则表达高水平的细胞膜修复蛋白，从而抵抗的免疫细胞攻击。我院徐素宏教授实验室长期以来聚焦细胞膜损伤修复研究，以线虫表皮细胞为在体模型，针对细胞膜大型损伤，发现了多种修复模式。如高尔基体可以快速的转运到伤口作为膜组分的来源帮助大伤口的修复和磷脂（PIP2）的再生（JCB 2023）；鉴定了参与细胞膜损伤修复的关键融合蛋白Syntaxin-2（SYX-2）和EFF-1（Dev Cell 2020）；发现四跨膜蛋白在损伤后被快速招募至伤口调控SYX-2的定向运输（Dev Cell 2022）。作为经典SNARE复合体组分的细胞膜融合蛋白的SYX-2，一般都要与SNAP25和synaptobrevin组装成SNARE复合体调控膜融合过程，但是，在大伤口的修复过程中，与SYX-2匹配的SNAP25和synaptobrevin，如何组装成特异性复合体，通过互作调控修复过程并不清楚。鉴定并揭示SYX-2依赖的复合体调控修复过程对于理解在体细胞膜大伤口的损伤修复具有重要意义。近日，徐素宏课题组和华中科技大学马聪课题组合作在《Cell Reports》杂志发表了题为 “The SNARE complex formed by RIC-4/SEC-22/SYX-2 promotes C. elegans epidermal wound healing”研究论文。该论文通过RNAi筛选到了SYX-2的关键互作蛋白饼揭示了它们在细胞膜损伤修复中，组装成SNARE复合体（RIC-4/SEC-22/SYX-2），介导囊泡之间的融合促进“补丁”结构的形成调控细胞膜的损伤修复过程。该研究从膜融合蛋白SYX-2出发着手筛选出其相关SNARE组分蛋白SNAP25 RIC-4与Synaptobrevin SEC-22。而后通过转基因融合荧光蛋白后进行活体成像，发现RIC-4与SEC-22均能向伤口处发生转移，促进受损细胞膜的修复。通过免疫共沉淀实验与体外脂质体融合实验，马聪实验室通过脂质体融合实验揭示了RIC-4/SEC-22/SYX-2三者在体内、外形成SNARE复合物促进膜融合的功能。随后，为了进一步分析膜修复中转运囊泡的来源，研究通过检测荧光标记的v-SNARE蛋白SEC-22与各类细胞器标志物的共定位，发现线虫表皮细胞中SEC-22定位于多种囊泡亚细胞结构上。并且早期内体标志物GTP水解酶RAB-5功能缺失将抑制SEC-22向细胞膜转运，导致SEC-22与SYX-2的互作减弱。此外，活体成像表明在线虫表皮细胞膜上，伤口处的囊泡面积显著大于未损伤细胞膜，这一现象提示着囊泡之间的相互融合形成补丁结构。这一发现进一步证实了细胞膜损伤后的补丁模型对修复的重要功能，也回答了长期以来大伤口修复过程中内膜系统如何与细胞膜进行融合的问题。浙江大学爱丁堡大学联合学院邵青芳硕士生，浙江大学医学院大四留学生Chandra Sugiarto Wijaya，马聪课题组王申博士生为本文共同第一作者，浙江大学爱丁堡大学联合学院/基础医学院/浙江大学附属第二医院徐素宏研究员和华中科技大学生命科学与技术学院马聪教授为本文的共同通讯作者。该研究工作受到国家自然科学基金委、科技部重点研发计划、浙江省自然科学基金等经费资助。徐素宏团队拟招聘2名博士后，待遇优厚，参与细胞膜损伤感应与修复的课题研究。原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01361-X

2023-11-03

我院周民团队发表最新研究成果，对角膜炎治疗领域最有重大意义

以细菌为代表的感染性角膜炎占角膜盲首位，是我国主要致盲性疾病之一。目前临床上，针对细菌性角膜炎治疗依赖于频繁眼局部施加抗生素眼药水或者软膏制剂。但是随着耐药菌株的不断增加，抗生素治疗方案不断受到挑战。同时，由于致病微生物的复杂多样性与疾病早期的临床表现缺乏，现阶段临床角膜刮片培养诊断金标准方法常常需要长至数天的时间来确诊细菌性角膜炎。难以实现精准、快速诊断并及时开展对应治疗，常常会延误患者病情，甚至进一步发展成不可逆性视力丧失。因此，开发高度敏感和特异性的新技术实现早期、精准诊断细菌性角膜炎及新型抗菌策略，用来有效治疗耐药菌并干预其感染进程，是角膜炎治疗领域的重大社会需求，对提升难治性感染性角膜炎具有非常重要的科学意义和社会发展需要。图1：银基纳米异质结(AgH@M)用于诊断与治疗耐药菌感染角膜炎与皮肤病近日，浙江大学爱丁堡大学联合学院周民研究员团队联合浙大二院眼科中心、浙江大学眼科医院姚克教授与陈祥军研究员团队在国际知名期刊《Nano today》在线发表题为 “Smartphone-Triggered Targeted Inactivation of MRSA under SERS Monitoring”的研究论文。该课题报道了碳酸银与氧化银形成的半导体纳米异质结结构（AgH）作为表面增强拉曼影像（SERS）基底材料，将四巯基苯硼酸（4-MPBA）探针分子结合到异质结表面，构建一种具有细菌靶向识别与灭活的新型诊疗材料（AgH@M）。图 2 ：AgH@M的结构，拉曼成像、光催化与银离子释放表征该研究表明表面修饰四巯基苯硼酸（4-MPBA）探针分子可以同时实现与耐药细菌的特异性结合，SERS标签分子和抑制银离子的过度释放的三位一体的功能。AgH@M所具有的半导体异质结成份可以在白光特别是智能手机式的便携式LED光源照射下通过光催化过程产生活性氧成份（图2）。利用以上特性， AgH@M对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌具有单个细胞成像检测能力与感染眼局部长期的实时成像示踪（图3）图 3 ：SERS影像监控下的细菌性角膜炎的诊断与治疗在体外验证的基础上，建立MRSA耐药菌株感染的小鼠角膜炎模型进行验证，同时以临床抗生素作为对比。通过SERS影像描绘出的病原体所在位置后，利用智能手机所带的白光光源开启AgH@M的靶向灭活功能。由图3的结果与文章中的病理，药代动力学结果显示，AgH@M能够在感染眼部保持长时间的滞留，高效的杀灭耐药细菌，比抗生素能够更好的改善预后的角膜炎症状况。本项目聚焦耐药菌感染性角膜炎的早期快速诊断困难，耐药菌抗生素处理效果不佳，滞后的诊断与治疗容易加速病情进展，导致致盲率高这一临床迫切需求，探索出一条新型的角膜炎实时诊疗策略，为多学科交叉项目在精准医疗与转化医学领域，提供经验参考和理论依据。浙江大学博士生何健，浙大二院眼科中心博士生叶洋为本文的第一作者与共同第一作者。浙江大学爱丁堡大学联合学院周民研究员、浙江大学医学院附属第二医院眼科中心、浙江大学眼科医院姚克教授与陈祥军研究员为论文的共同通讯作者。上述研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省重点研发计划项目基金、创新研究院医药转化项等基金项目的大力支持。论文链接：https://doi.org/10.1016/j.nantod.2023.102012

2023-11-01

祝贺｜ZJEers斩获第17届国际软骨修复学会项多项国际奖项

2023年9月9日-9月12日，第17届国际软骨修复学会（International Cartilage Regeneration & Joint Preservation Society, ICRS）世界大会在西班牙巴塞罗那锡切斯举行，全球千余研究者在大会中针对关节软骨、半月板修复的基础科研与临床转化前沿展开了深入的探讨。欧阳宏伟教授课题组师生参与大会，并满载而归，获得全部8个一作奖中的3个：陈奕姗-Magna Cum Laude（High Distinction极优等奖）、李雯玥-Cum Laude（Distinction优等奖），苏航（现博士在读）-Merit（Good Quality优胜奖），均为ZJEer。国际软骨修复学会成立于1997年，致力于推进全球范围内软骨疾病的预防和治疗的科学和教育。ICRS通过举办国际大会和课程、出版期刊、支持研究项目以及设立奖学金等方式，促进医生、科学家、患者和研究人员之间的科学研究和知识交流，是目前国际上在软骨损伤修复与再生领域里最具权威的学术组织。陈奕姗浙江大学爱丁堡大学联合学院博士后获奖题目：A Matrix-targeted Cartilage Repair with a Molecular Machine that Drives Glycosaminoglycan Assembly糖胺聚糖是维持软骨结构及功能的关键细胞外基质。研究发现了一种模式阳离子聚合物（HDMbr）能作为分子机器通过分子互作的形式在细胞内及细胞外促进糖胺聚糖的富集和组装，为透明软骨修复提供了一种高效的基质靶向修复策略。李雯玥浙江大学爱丁堡联合学院博士生（浙江大学爱丁堡联合学院本科毕业生）获奖题目：Nanoscale Gradient of Ca Minerals Toughens Meniscus Root-Bone Interface研究揭示了钙磷酸盐矿物质在半月板根部与骨之间界面的梯度分布，描绘了这一软硬界面上从不成熟到成熟矿物质的演变过程、不同相的稳定机制以及机械负荷下，矿物质与胶原协同作用增强界面力学的机制，这些发现对于研发人工界面组织和在工程领域连接不同性质的材料具有重要意义。苏航浙江大学医学院博士生（浙江大学爱丁堡联合学院硕士毕业生）获奖题目：Chondrocyte-Targeted Synergistic Delivery of siRNA and TherapeuticChondroitin Sulfate to Alleviate Osteoarthritis细胞外基质合成代谢与分解代谢失衡导致的软骨基质流失是骨关节炎的重要表型。本研究创新了一种无载体共递送策略通过小干扰核糖核酸，治疗性阳离子聚合物及硫酸软骨素协同治疗骨关节炎。该系统可以同时抑制ADAMTS 5分泌并促进糖胺聚糖的原位合成，从而有效延缓骨关节炎进程，为早期骨关节炎治疗提供潜在策略。ZJE一直致力于生命和健康前沿基础创新型研究，旨在汇集和培养具有卓越学识、创新精神和国际视野的优秀人才。ZJE欧阳宏伟课题组师生曾连续多年获得国际会议认可。学院将全力以赴支持学院各课题组深耕生物医学领域，为人类健康福祉持续贡献力量。

2023-10-31

Chew Ting Gang实验室发表最新研究成果：肌球蛋白NMIIB机械性响应的调控机制

近日，我院Chew Ting Gang课题组在iScience杂志发表题为“Mechanosensitive accumulation of non-muscle myosin IIB during mitosis requires its translocation activity”研究论文。该研究使用2D confinement模拟细胞在组织中经受的拥挤环境并结合活细胞成像技术，探究了压缩应力下分裂期细胞非肌肉肌球蛋白NMIIB的调控机制。iScience是Cell出版社旗下的一本跨学科、综合性开放性期刊。主要发表基础和应用型研究，旨在推进生命、物理、地球和健康科学等特定领域的发展。有丝分裂细胞Active RhoA和NMIIB蛋白在细胞皮层聚集来抵抗压缩应力非肌球蛋白II (NMII)是一种产生力的机械敏感酶，可以对机械力作出反应。在机械力的作用下，NMIIs可以在细胞皮层聚集。外界环境改变时，细胞的机械性适应是其生存的基础。细胞在拥挤的环境中分裂时，机械适应的失败会导致有丝分裂缺陷。对于有丝分裂过程中NMII的机械性聚集是如何调控的，我们所知甚少。通过研究，我们发现有丝分裂细胞对压缩应力的反应是通过促进细胞皮层活化RhoA的积累，这与间期细胞的报道是一致的。压缩应力下，分裂期细胞活化的RhoA和NMIIB蛋白在细胞皮层机械性聚集有丝分裂过程中，活化RhoA的机械性响应是通过ROCK信号激活并稳定NMIIB，导致其在细胞皮层机械性聚集。通过研究与疾病相关的肌球蛋突变体，我们发现NMIIB的机械聚集需要其运动活性来转运肌动蛋白丝，而不仅仅是其与肌动蛋白的结合功能。因此，我们提出NMII通过其运动活性协调其结构与核苷酸的状态变化，来调控其与肌动蛋白的结合亲和力，从而产生力以及对机械应力做出反应。NMIIB头部转运活性对其机械性聚集至关重要浙江大学爱丁堡大学联合学院博士生王超和丁京京为本文的第一作者，浙江大学爱丁堡大学联合学院Chew Ting Gang研究员为本文的通讯作者。感谢上海交通大学龚晓波教授和新加坡南洋理工大学Kong Fang 博士提供的帮助。特别感谢浙江大学爱丁堡大学联合学院公共技术平台的老师对本研究提供的支持和帮助。本研究得到了浙江大学爱丁堡大学联合学院启动经费和国家自然科学基金面上项目的经费支持。文章链接：https://doi.org/10.1016/j.isci.2023.107773

2023-09-08

我院周民课题组于ACS Nano上发表超声激发微球介导细菌铁死亡治疗MRSA肺炎的研究成果

细菌性肺炎治疗是一个具有挑战性的全球性公共卫生问题，具有很高的发病率和死亡率。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的出现和流行增加了这种疾病的威胁。除了产生特定的毒素外，生物膜的形成在抗菌素耐药性中的贡献也不容忽视，包裹在生物膜基质中细菌的抗菌素抗性是浮游细菌的10-1000倍。因此，急需寻找MRSA肺炎治疗的抗菌新靶点和新方法。铁死亡是一种铁依赖性脂质过氧化引起的独特细胞死亡形式，其中铁是诱导铁死亡的必要原因。Fe3O4纳米粒子已被证明可以通过增加铁水平和ROS产生，诱导铁死亡的发生。但是，Fe3O4在生理条件下的抗菌活性弱，而且细菌内谷胱甘肽（glutathione, GSH）的存在可以使其免受各种氧化应激，在一定程度上抑制了Fe3O4引起的铁死亡。针对以上问题，近期，浙江大学爱丁堡大学联合学院(ZJE)周民研究员课题组、浙江大学医学院附属第二医院徐峰教授课题组和新加坡国立大学陈小元教授课题组联合在国际知名期刊ACS Nano上发表文章“Hybrid Biomimetic Membrane Coated Particles-Mediated Bacterial Ferroptosis for Acute MRSA Pneumonia”（IF: 18.027）。在研究中，他们使用海藻酸钠（SA）包裹Fe3O4和肉桂醛（CA）形成颗粒，然后在其表面涂覆由红细胞膜和血小板膜组成的混合仿生膜以获得肺靶向抗菌颗粒（mFe-CA）（图1，图2）。CA可以通过消耗GSH来促进铁死亡的发生。此外，CA作为一种细菌群体感应（QS）抑制剂，可以抑制QS系统，进一步发挥其抗菌和抗生物膜的作用。图1图2 实验结果表明，在超声（US）刺激下，在超声（US）的刺激下，mFe-CA可以有效释放Fe3O4和CA，从而协同诱导MRSA发生铁死亡，包括大量ROS产生、脂质过氧化、GSH耗竭和呼吸链抑制。此外，mFe-CA+US可以抑制QS系统，去除生物膜，并降低菌株毒力。杂交膜的包被使得该微粒同时拥有了红细胞膜和血小板膜的功能。一方面，红细胞膜可以帮助微粒逃避巨噬细胞的吞噬，另一方面，血小板膜可以使其靶向至炎症部位，并进一步特异性结合耐药菌，增强其肺部靶向能力。图3 在MRSA肺炎小鼠模型中， mFe-CA表现出良好的肺部靶向能力。mFe-CA+US治疗也显著提高了小鼠的存活率，降低了肺部细菌负荷，减轻了炎症损伤，最终发挥治疗急性MRSA肺炎的作用（图3）。本课题设计的mFe-CA抗菌微粒生物安全性高、成本低、合成简易快速，具有较大的临床转化潜力，同时，该微粒为克服微生物耐药性和对抗生物膜相关感染开辟了新的前景，也为临床治疗急性MRSA肺炎提供了新的策略和方法。浙江大学医学院博士生胡惠群、华诗远分别为该论文的第一和共同第一作者。浙江大学周民研究员、浙二医院徐峰教授、新加坡国立大学陈小元教授为论文的共同通讯作者。上述研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省重点研发计划项目基金、浙江大学滨江研究院研发基金等项目的大力支持。浙江大学周民团队近年来在生物材料在感染性疾病领域的临床转化领域持续开展工作，发表了一系列相关研究论文(ACS Nano 2023a; ACS Nano 2023b; Research 2023; Advanced Materials 2022; Nano Today 2022; Biomaterials 2022; ACS Nano 2021; Bioactive materials 2021; ACS Nano 2020; Biomaterials 2020; Theranostics 2020; ACS Applied Materials & Interfaces 2019; ACS Applied Materials & Interfaces 2018 )。前期团队自主研发的抗感染凝胶项目，已经顺利开展临床试验，已治愈多位患者，有望推出新一代临床应用新药。论文链接：https://doi.org/10.1021/acsnano.3c02365

2023-06-25

我院欧阳宏伟课题组与刘琬璐课题组开发人体肌肉骨骼系统基因表达数据库

近日，我院欧阳宏伟课题组与刘琬璐课题组在iScience杂志发表题为“MSdb: an integrated expression atlas of human musculoskeletal system”的研究论文。该研究利用生物信息学计算工具和云数据库平台，构建了首个大规模、标准化、可交互的人体肌肉骨骼系统基因表达数据库MSdb，并利用数据库收集的单细胞数据，开发了基于变分自编码器（Variational autoencoder，VAE）深度学习架构的单细胞数据整合分析算法scVAE，为肌肉骨骼系统高通量测序数据的深入挖掘和高效利用提供了有力的工具。原文链接：https://doi.org/10.1016/j.isci.2023.106933数据库链接：https://www.msdb.org.cn 肌肉骨骼系统疾病，包括骨关节炎、类风湿性关节炎、腰背痛和骨折等患病率随着人口老龄化日益升高，在全球范围内造成巨大的社会和经济负担，亟待开发新的诊疗手段以实现肌肉骨骼系统疾病的有效治疗。近年来，大量高通量测序数据（如bulk RNA-seq、microRNA-seq等）的产生促进了肌肉骨骼发育和疾病机制的研究，为相关疾病新型诊疗方法的开发奠定了基础。然而，高通量测序数据通常散在分布于不同数据库、存在较大的批次效应，给缺乏生物信息学分析经验和资源的基础和临床研究者带来挑战，阻碍了肌肉骨骼系统组学数据的深度利用。为解决上述问题，领域迫切需要一个整合的和使用友好的肌肉骨骼系统组织的组学数据库。 MSdb数据库收集了包括骨、软骨、肌肉、肌腱、椎间盘等人体运动系统主要组织细胞在内的33种疾病、3610个数据集，包含超过280万个单细胞数据。作者对不同数据库来源的元数据进行了统一筛选和整理，重点呈现有助于用户判断数据集临床意义和数据质量的相关信息，使用户能够更加高效地获取样本信息。同时，作者还开发了用户友好且功能丰富的在线分析及可视化网页，主要包括以下四个功能：数据浏览、数据可视化、数据整合和数据分析（图1），这些功能为科研人员更好地浏览和分析数据提供了便利的工具。图1 人体肌肉骨骼系统基因表达数据库介绍。从单细胞角度解析运动系统发育和病理机制已成为近年来领域的前沿热点。随着单细胞测序（single-cell RNA-seq, scRNA-seq）数据通量的不断提升，如何对大规模、高维度的单细胞数据进行有效特征融合并进行整合分析存在较大挑战。本研究基于变分自编码器(VAE)深度学习架构，开发了人体肌肉骨骼系统单细胞转录组数据整合分析算法scVAE（图2）。利用scVAE算法，研究者对不同研究来源的健康、骨关节炎、类风湿性关节炎和未分化性关节炎患者滑膜组织单细胞转录组测序数据进行整合分析（图3），发现类风湿性关节炎中存在特异的CD74+HLA-DRA+炎性成纤维细胞亚群，提示该亚群在疾病中的潜在作用，深入研究该细胞亚群的功能将为RA的病理机制提供新的见解。图2 scVAE算法开发和整合分析效果评价图3 scVAE整合分析揭示类风湿性关节炎特异的炎性成纤维细胞亚群本文第一作者为ZJE博士研究生田若楠，薛子为和阮登峰为共同第一作者，通讯作者为ZJE欧阳宏伟教授、刘琬璐研究员和林俊鑫助理研究员。该课题得到了国家自然科学基金创新群体项目（T2121004）、中央高校基本科研业务费专项资金和阿里云的支持。

2023-06-08

我院周民课题组 ACS Nano：口服微藻-纳米复合递送系统预防放射性损伤

放射性物质在现代社会的应用十分广泛，涉及核工业、医学影像与肿瘤放疗等诸多方面。与此同时，在肿瘤放疗与放射性事故中，人体可能受到辐照进而导致放射性损伤的发生，引起一系列急性与慢性症状，甚至导致死亡，严重危害着人们的生命与健康。为预防放射性损伤，开发应有效、便捷的辐射防护剂十分必要。虾青素（Astaxanthin，ASX）是一种天然来源的类胡萝卜素，具有良好的口服安全性和强大的自由基清除能力，可有效防止辐射导致的细胞氧化应激与后续损伤，同时具有抗炎、抗凋亡等作用，是一种颇具潜力的天然辐射防护剂。然而，由于ASX的水溶性与稳定性差、口服利用度低，难以经口服途径实现理想的体内分布，在放射防护中的应用受到了限制。近日，我院周民课题组针对上述问题设计了一种可高效负载ASX的微藻-纳米复合口服递送系统，用于防护肠道及全身的放射性损伤（图1），该项工作以Oral Microalgae-Nano Integrated System against Radiation-Induced Injury为题发表于ACS Nano。该工作以课题组前期的微藻递送研究为基础，采用可食用的天然微藻---螺旋藻（Spirulina platensis, SP）作为复合递送系统的微载体。由于SP表面具有负电性，因此可以吸附正电荷物质。团队利用了SP的这一天然特性，首先将ASX封装于壳聚糖修饰的正电荷纳米颗粒（ASXnano）中，再使其通过静电吸附作用附着于SP表面，形成均匀致密的纳米涂层（图2A），从而构建了将微藻载体与纳米载体相结合的复合递送系统（SP@ASXnano），该合成方法步骤简易、负载效率高，可有效保持SP与ASX的结构与生物活性。图1 微藻-纳米复合口服递送系统的合成步骤与主要作用机制。PVA，聚乙烯醇；PLGA，聚乳酸-羟基乙酸；ASX，虾青素；CS，壳聚糖；SP，螺旋藻；ROS，活性氧；SCFAs，短链脂肪酸实验显示，所构建的微藻-纳米复合递送系统具有“既互补又协同”的作用特性，SP与ASXnano之间既具有互为补充的药物递送能力，又具有多方面的协同治疗作用。具体而言，SP微载体具有肠内滞留时间长、分布面积大、易于降解等递送特点，可在肠道内持续、充分地释放ASXnano（图2B）；ASXnano纳米载体则可以提高药物水溶性，保护药物活性，促进药物经肠道吸收进入血液循环，从而有效增加肠道与全身的药物浓度，显著改善口服生物利用度。同时，SP和ASXnano在抗炎、保护造血功能、调节肠道菌群、增加粪便SCFAs等方面具有协同效应，可共同增强对放射性损伤的防护效果，发挥多方面的有益作用。图2（A）SP吸附ASXnano前后的形貌；（B）SP@ASXnano口服后在十二指肠、空肠、回肠部位的形貌该工作利用天然微藻有效负载了难溶性药物虾青素，实现了该药物在肠道与全身辐射防护中的口服应用，开发了一种具有良好安全性、口服利用度与多重有益效果的口服辐射防护制剂。该研究也揭示了微藻-纳米复合策略在口服递送中的优势，拓展了螺旋藻作为难溶性药物载体的适用性，为口服药物递送和辐射防护研究提供了有潜力的解决方案。上述研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省重点研发计划项目基金、创新研究院医药转化项等基金项目的大力支持。近年来，我院周民课题组基于微藻活性生物材料在医学应用领域开展了系列创新性研究。前期，周民团队开展了基于工程化微藻用于肿瘤治疗（Science Advances 2020; Advanced Functional Materials 2020; Small 2020; ACS Applied Materials & Interfaces 2020; Theranostics 2021; View 2021）；感染疾病治疗（Nano Today 2022; Adv. Therapeutics 2020）、胃肠道炎症（ACS Nano 2023; Nature Communications 2022; Science Advances 2021）等系列研究，并取得了一系列开创性的进展。团队已完成微藻药物小规模化和标准化生产以及相关大动物模型药理和毒理学系统研究，推动其临床转化。原文链接：https://doi.org/10.1021/acsnano.3c01502

2023-06-08

我院周民研究员课题组发表合作研究成果: 可生物降解的柔性导光贴片用于体内光疗

随着光学技术向医疗领域的拓展，展示了光疗的巨大应用潜力，如激光手术、传感和成像等。然而，表层组织对光的散射和吸收会引起光能的损耗，导致对体内器官和组织进行在波长、面积、深度和强度等方面高度可控的光照仍然是一个重大挑战。近日，浙江大学爱丁堡大学联合学院(ZJE)周民研究员团队和浙江大学朱旸研究员、张磊教授、高长有教授合作开发了一种可生物降解的柔性导光贴片iCarP用于体内器官和组织的光照。在iCarP中，拉锥光纤（TOF）尖端和可生物降解的透明聚酯（PMCL）贴片中保留了微米级的空气层，这使得通过光纤传导过来的光首先在TOF尖端发生散射，然后依次在空气/ TOF和空气/ PMCL界面上发生折射，从而实现对光的发散，得到了类似于灯泡状的照明，同时改变了光的出射方向。这使得iCarP无需侵入目标组织内部，只需贴在目标表面就可以实现大面积、大深度、可重复、可编程的光照。PMCL的柔性支持其在运动的组织（如心脏、骨骼肌）上的应用，而光纤可以在光照结束后被移除，留下可降解的PMCL基底于目标组织。团队验证了iCarP在小鼠肿瘤的光热（808 nm）、光动力治疗（473 nm），以及通过光照小球藻光合产氧（660 nm）缓解大鼠梗死心肌缺氧中的效果；通过比格犬胸腔镜植入展示了iCarP与微创手术的兼容性。以上结果表明，iCarP是一种具有广泛适用性的光照设备。图1.iCarP的设计、功能及其在体内器官和组织光照应用的示意图。图2. iCarP的制备和光散射性能。图3. iCarP光照诱导原位光合作用产氧用于心肌梗死治疗。图4. iCarP的微创植入演示。该研究以“A biodegradable, flexible photonic patch for in vivo phototherapy”为题发表在《Nature Communications》上（Nat. Commun. 2023,14, 3069）。浙江大学博士生邓凯铖、唐瑶，华东理工大学副研究员肖艳，浙江大学博士后钟丹妮为文章的共同一作；浙江大学朱旸研究员、张磊教授、高长有教授和ZJE周民研究员为共同通讯作者。研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、之江实验室重大科研项目、浙江省重点研发项目和浙江大学滨江研究院的支持。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-38554-x课题组介绍About lab周民研究员于2023年1月加入ZJE，是恶性肿瘤预警与干预教育部重点实验室副主任、中华核学会放射药物分会常务理事以及国家药监局放射性药物评价重点实验室学术委员会委员。课题组研究方向为转化医学，全方位涉及从药物的前期设计、研发、材料表征测试，到细胞水平验证，到小动物水平评估，再到大动物水平的预临床检测，最后到临床试验的开展。课题组网页：https://person.zju.edu.cn/mi

2023-06-01

我院Aaron Irving团队在Cell发表合作研究成果揭示蝙蝠ASC2抑制炎症小体并改善炎症性疾病

蝙蝠具有长寿和携带许多新出现的病毒的特殊能力。之前的研究表明，蝙蝠已经改变了炎症小体，而炎症小体是衰老和感染的核心因素。然而，炎症小体信号在对抗炎症性疾病中的作用仍知之甚少。 2023年5月，我院Aaron Irving团队在Cell发表合作研究成果Bat ASC2 suppresses inflammasomes and ameliorates inflammatory diseases，该研究表明蝙蝠ASC2可以抑制炎症小体并改善炎症性疾病。该研究发现蝙蝠ASC2在mRNA和蛋白质水平上都高度表达，并且在抑制人类和小鼠炎症小体方面具有很强的效力。蝙蝠ASC2在小鼠中的转基因表达降低了痛风晶体和ASC颗粒诱导的腹膜炎的严重程度。蝙蝠ASC2还能抑制多种病毒引起的炎症，降低甲型流感病毒感染的死亡率。重要的是，它还抑制了严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型免疫复合物诱导的炎症小体激活。四个关键残基被鉴定为蝙蝠ASC2的功能增益。蝙蝠作为唯一的飞行哺乳动物，具有无症状宿主多种新出现病毒的能力，如埃博拉病毒、尼帕病毒、亨德拉病毒和严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）。这些RNA病毒具有高致病性，通常对人和动物致命，对公共卫生和经济产生重大影响。相比之下，蝙蝠在自然感染和实验感染中都没有/只有极少的疾病迹象，尽管在某些情况下检测到高病毒滴度。另一种冠状病毒，SARS-CoV-2，新冠肺炎大流行的病原体，也可能是由蝙蝠引起的。此外，蝙蝠的寿命相对于它们的体型来说特别长，最长寿命超过40年，与生存率理论相反。这些独特的特征表明了蝙蝠对抗感染和衰老的潜在特异性适应。因此，在过去十年中，人们努力研究蝙蝠免疫系统，包括表征蝙蝠基因组、转录组、干扰素、抗病毒途径和应激恢复机制。然而，由于缺乏针对这些非模式物种的免疫工具和试剂，功能免疫学研究一直具有挑战性。炎症小体是一种多蛋白复合物，由传感器、适配器ASC（含有CARD的凋亡相关斑点样蛋白）和效应胱天蛋白酶-1组成。细胞内模式识别受体（PRR）通过感应病原体相关分子模式或宿主衍生的危险相关分子模式触发组装。在大多数情况下，活化的NLRs或ALRs诱导胞浆ASC重新分布到单个ASC斑点中，该斑点募集并激活胱天蛋白酶-1，导致促炎细胞因子白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-18的裂解和分泌，以及称为焦亡的炎性裂解细胞死亡。炎症小体激活引发的这种全身炎症必须得到精细控制，因为失调/过度激活可能导致附带损伤和免疫病理。机理模式图炎症小体与多种疾病的因果关系是惊人的，包括自身免疫性/自身炎症性、代谢性、神经退行性和传染病。蝙蝠的炎症小体发生了改变，包括基因组水平上ALRs（也称为PYHIN）的缺失，在转录和蛋白质水平上抑制了NLRP3，以及胱天蛋白酶-1的活性降低和/或IL-1β的切割。然而，炎症小体的激活改变在对抗炎症性疾病中的作用仍知之甚少。该研究表明蝙蝠ASC2是ASC依赖性炎症小体的有效负调节因子。这些发现表明，信号传导不同步骤的多种分子机制对蝙蝠的这一途径进行了负调节，这表明在限制病毒诱导和应激相关的炎症存在着强大的进化压力。这可能有助于蝙蝠的长寿命和独特的病毒库状态。更多蝙蝠免疫学工具和试剂的建立，以及对它们的免疫反应和防御机制的更深入理解，将为对抗人类衰老和炎症性疾病提供新的见解和策略。

2023-05-22

我院张倩婷课题组合作在CMLS发表研究论文阐明BBOF1在精子鞭毛组装和雄性不育中的作用机制

近日，我院张倩婷课题组与合作者在Cellular and Molecular Life Sciences在线发表研究论文“BBOF1 is required for sperm motility and male fertility by stabilizing the flagellar axoneme in mice”，发现BBOF1通过与鞭毛结构蛋白MNS1和ODF2相互作用，参与精子鞭毛组装，从而维持哺乳动物的精子运动和雄性生育力，是一个潜在的少弱畸精子症相关致病基因。精子鞭毛缺陷是男性不育的直接原因之一，表现为不同程度的少弱畸精子症。临床上，遗传因素导致的精子鞭毛畸形包括精子鞭毛多发形态异常（MMAF）和原发性纤毛运动障碍（PCD）两大类。近年来，与MMAF和PCD相关的致病基因不断被发现，携带这些基因突变的患者表现出典型的精子鞭毛形态异常，PCD患者还可能伴有呼吸道感染、内脏转位等症状。遗传因素造成的精子鞭毛缺陷虽然可以通过胞浆内单精注射（ICSI）产生生物学后代，但无法通过常规的临床手段改善，需要在临床治疗前加以甄别。因此，厘清和筛选少弱畸精子症的致病基因，对于提高男性不育的诊疗水平和切断致病基因传递具有重要意义。与其他运动纤毛一样，“9+2”的轴丝结构是精子运动的结构基础。轴丝外动力臂蛋白MNS1与纤毛运动密切相关，其突变广泛存在于人类少弱畸精子症和小鼠原发性纤毛运动障碍中。我们在研究中筛选到一个新的MNS1相互作用蛋白BBOF1，其在小鼠精子中高表达。Bbof1敲除小鼠表现为弱精子症和雄性不育，精子运动能力显著下降，鞭毛形态异常，并且轴丝结构中有部分双联微管的缺失，与MNS1突变表型相近。进一步实验表明，BBOF1还与外纤维鞘蛋白ODF2相互作用，并通过维持MNS1与ODF2的稳定性，参与鞭毛组装。BBOF1缺失对于大脑室管膜纤毛或气管上皮纤毛没有显著影响，主要负责精子鞭毛的结构稳定。本研究不仅从分子水平上揭示了精子鞭毛轴丝组装的关键机理，还为临床弱精症的诊断和治疗提供理论依据。未来通过筛选临床弱精症患者携带的BBOF1 基因突变，将有望改善男性不育疾病的临床诊断和提高精准医疗水平。透射电子显微镜成像结果显示Bbof1 敲除小鼠精子鞭毛主段轴丝的“9+2”结构异常，存在部分双联微管的缺失。研究生徐玮为本论文的共同第一作者，浙江大学生命科学学院余超研究员和浙江大学爱丁堡大学联合学院张倩婷研究员为通讯作者。该项研究获得国家自然科学基金和浙江省自然科学基金的经费支持。文章链接：https://link.springer.com/article/10.1007/s00018-023-04800-0

2023-05-22

ZJE本科生在国际免疫期刊上发表综述文章

近日，浙江大学爱丁堡大学联合学院（ZJE）刘坚研究员课题组指导的本科生在Frontiers in Immunology杂志（国际免疫学会联合会（IUIS）官方期刊）发表题为“Cytoplasmic DNAs: sources, sensing, and roles in the development of lung inflammatory diseases and cancer ”的综述文章。该文章综述了细胞质DNA及其信号通路在炎症性肺疾病和肺癌中的最新发现与进展（图一）。作者发现，细胞质DNA传感途径的持续激活有助于常见肺部疾病的发展，这可能是由外部因素或机体关键基因突变引起的。文章进一步讨论了细胞质DNA与抗炎或抗肿瘤效应之间的相互作用，以及在免疫治疗方面的潜力。图一：常见的细胞质DNA传感途径。错定位的细胞质DNA将被细胞质传感器（如cGAS和炎症小体）感应，从而引发先天免疫反应，如IFN反应和炎性细胞死亡。越来越多的研究报道了此类信号通路在常见疾病进展中的作用，包括肺部炎性疾病和肺癌。文章总结了细胞质DNA传感在此类肺部疾病进展中的最新研究成果，并提出了相应的免疫治疗方法。此外，还描述了病原体和自身来源的细胞质DNA在几种类型的肺部炎症疾病(如COVID-19)发生发展中的作用。更重要的是，作者注意到细胞质DNA传感在一些特定基因型肺癌中的重要贡献，如TP53突变型。这为肺癌的精准治疗提供了理论依据。总之，作者认为细胞质DNA在常见肺部疾病的进展中起着至关重要的作用，对它的理解有助于探索更多的治疗策略。刘坚研究员为本文的通讯作者。ZJE 2020级本科生贺昕彤，孙也，卢建璋为本文共同第一作者；浙大马胜林教授为本文的共同通讯作者；共同作者还有刘坚课题组的外籍博士生Faiza Naz。虽然ZJE的本科生学业繁忙，但是该文章从起草到完稿仅历时3个月，到发表一共仅用时半年。这充分体现ZJE本科生的科研主观能动性和自我学习能力。同时，三位一作本科生同学在刘坚研究员课题组开展相关科研，并受到浙江省大学生科技创新活动计划（新苗人才计划）2022年度项目支持。文章链接： https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2023.1117760/full?&utm_source=Email_to_authors_&utm_medium=Email&utm_content=T1_11.5e1_author&utm_campaign=Email_publication&field=&journalName=Frontiers_in_Immunology&id=1117760课题组介绍About lab刘坚课题组成立于2020年11月，目前主要研究方向是肿瘤生物学、AI多组学和基因编辑。目前，主要致力于结合临床数据库、转基因小鼠模型和多种测序手段，研究肺（鳞）癌的发病分子机理，旨在促进肺（鳞）癌的靶向治疗。建立“肺癌等多种癌症多组数据库（http://www.canceromics3d.net/ or http://www.lungcancer3d.net/）”和开设“肺鳞癌”公众号。课题组组长联系邮箱：JianL@intl.zju.edu.cn实验室网页：https://person.zju.edu.cn/liujian；招聘主观能动性强的博后。文章作者合影刘坚实验室成员合影

2023-04-14

我院周民研究员课题组发表合作研究成果

细菌性感染病，如细菌性肺炎和化脓性肝脓肿，在历史上具有较高的发病率和死亡率，对人类的生命安全构成了严重威胁。在过去的几十年里，由于多重耐药菌的出现，常规抗生素的治疗效果下降，使细菌感染成为一个更加严峻的挑战。除了细菌个体突变产生的耐药机制外，耐药性也是细菌的一种社会行为。当细菌种群密度达到一定的阈值时，名为群体感应（QS）的细菌通讯网络被激活。细菌释放QS信号分子来调节毒力和细胞外聚合物质（EPS）的组成，以增强自身的侵袭力，抵抗免疫系统的清除。分泌的EPS将有活力的细菌紧紧包裹，使抗生素难以穿透并杀死细菌，这也是耐药性的重要来源。现在，越来越多的研究已经证明QS与细菌感染引起的疾病之间有密切关联。QS调控下细菌增殖进而形成的生物膜使内部活菌更容易暴露在亚致死浓度下，从而形成新的耐药机制。因此，抑制QS和生物膜形成是防治细菌感染的重要部分。因此，迫切需要新的抗感染药物来解决这一难题。宿主防御肽（HDPs）是补充和加强现有细菌感染疗法的最有前景的药物之一，因为它们具有广谱抗菌能力和较低的耐药性诱发风险。作为小分子药物，同时得益于自氨基酸骨架带来的两亲性，HDPs可以作用于循环系统治疗体内组织脏器感染。尽管有这些优点，HDPs的临床应用仍然受到其较低的稳定性和高昂制备成本的阻碍。为了解决这些局限性并找到有转化潜力的抗菌剂，研究人员将注意力转向了HDP模拟物。近日，浙江大学爱丁堡大学联合学院(ZJE)周民研究员团队和华东理工大学刘润辉教授团队联合开发了一种新型宿主防御肽模拟物，相比于天然抗菌肽具有更好的体内稳定性、更高的抗菌活性和更低的制备成本。相关成果在美国科学促进会（AAAS）与中国科学技术协会（CAST）合作推出的第一个科学伙伴期刊Research（首年IF=11.036）期刊上发表题为“Host Defense Peptide Mimicking β-Peptide Polymer Acting as a Dual-Modal Antibacterial Agent by Interfering Quorum Sensing and Killing Individual Bacteria Simultaneously”的研究论文。该模拟肽通过群体感应干扰和细菌膜破坏双重作用起到抗菌效果，经过验证对绿脓杆菌引起的肺炎和大肠杆菌引起的肝炎都有良好的治疗作用，具有临床转化前景。该抗菌剂为新型HDP模拟物20:80-Bu:DM，其中非天然β-氨基酸被用于构建肽支架，帮助该抗菌模拟物抵御蛋白酶的分解作用，同时能够通过膜靶向的抗菌作用快速地裂解细菌单体。而对于生物膜这种更为常见的细菌群体生长模式，同时也是传统抗菌药物要面临的更严峻的挑战，该药物能渗透并杀死其内部的活菌。此外，该药物对铜绿假单胞菌QS具有抑制作用，能减少其毒力因子的分泌，降低其致病性。在小鼠绿脓杆菌肺炎模型中，该药物双模式的抗菌效果得到了有效验证，器官中的活菌被清除，体内生物膜的形成被抑制。而对于大肠杆菌引起的肝脓肿也具有良好的治疗作用。实验结果表明该新型模拟肽具有良好的临床转化前景。论文共同第一作者为浙江大学博士生郦婉琳和华东理工大学博士生肖希勉，周民研究员和刘润辉教授为论文的共同通讯作者。本研究得到了浙江大学医学院附属第四医院王凯教授的大力支持。上述研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目资助。论文链接：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.0051

2023-02-06

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