研究亮点

我院陈迪实验室于Nature Communications发表饮食限制延缓衰老的分子机制研究

衰老是造成人类疾病和死亡的主要风险因素。随着全球人口老龄化问题的日益严峻，探明衰老发生、发展的分子机制是基础生物学和生物医学领域的重要课题。饮食限制（dietary restriction），即在不造成营养不良的前提下适当减少食物摄入量，是一种延缓衰老的有效干预手段。利用秀丽隐杆线虫（C. elegans）等模式生物，前人发现了一系列介导饮食限制延缓衰老的调控因子。然而，与健康密切相关的脂代谢是否以及如何参与饮食限制对衰老的调控，脂代谢酶能否作为介导饮食限制延缓衰老的关键因子调控长寿与健康等科学问题尚未有明确答案。针对以上问题，浙江大学爱丁堡大学联合学院（ZJE）陈迪研究员课题组在国际知名期刊Nature Communications上发表题为 “ACS-20/FATP4 mediates the anti-ageing effect of dietary restriction in C. elegans”的研究论文。本研究以调控脂肪酸代谢起始步骤的关键因子脂酰辅酶A合成酶（acyl-CoA synthetase, ACS）为切入点，对秀丽隐杆线虫acs家族的21个基因进行遗传筛选，发现与进化中高度保守的脂酰辅酶A合成酶/脂肪酸转运蛋白FATP4同源的ACS-20是介导饮食限制延缓衰老的关键因子。综合利用转录组学、遗传筛选、基因组编辑、分子和生化手段，陈迪课题组发现acs-20敲除突变通过NHR-23核受体介导的转录调控造成Hedgehog信号通路受体（Patched）同源基因 ptr-8过表达，进而破坏体内蛋白稳态并完全的抑制了饮食限制的抗衰老作用。该研究揭示了一系列进化中高度保守的基因是介导环境因素调控衰老的关键因子并阐明了其背后的精细分子调控机制。 ACS-20介导饮食限制延缓衰老的作用机制。在正常饮食限制条件下，ACS-20激活NHR-23核受体，通过一未知因子限制ptr-8的表达。当acs-20突变体受到饮食限制时，NHR-23无法与ptr-8启动子结合，ptr-8基因的过表达破坏体内蛋白稳态并造成内质网应激，从而抑制了饮食限制的抗衰老作用。陈迪实验室的王梓博士是本文的第一作者。浙江大学爱丁堡大学联合学院陈迪研究员为本文的通讯作者。该研究得到上海科技大学朱焕乎教授实验室的技术支持。该研究由科技部国家重点研发计划和国家自然科学基金委面上项目共同资助。

2023-12-08

徐素宏实验室发现新型SNARE复合体调控细胞膜损伤修复

细胞膜作为细胞的边界，对维持细胞内物质稳态、确保遗传物质的正确传递、抵抗内外因素刺激造成的损伤起重要作用。正如国家边界之于国家安全、皮肤屏障之于个体生命安全一样，细胞膜是维持生命的基础。自地球上出现第一个细胞生命以来，细胞膜作为边界很有可能就具备了基本的防御和修复损伤的能力，在漫长的生命演化过程中，逐步形成了具有不同损伤修复和再生能力的器官及个体。可以推测，单细胞损伤修复的基本机制可能具备广谱性，对组织器官再生也具有重要的意义。另一方面，单细胞损伤后修复能力的缺失往往导致各种疾病，最常见的包括神经退行、心肌梗死和肌肉萎缩等。肿瘤细胞则表达高水平的细胞膜修复蛋白，从而抵抗的免疫细胞攻击。我院徐素宏教授实验室长期以来聚焦细胞膜损伤修复研究，以线虫表皮细胞为在体模型，针对细胞膜大型损伤，发现了多种修复模式。如高尔基体可以快速的转运到伤口作为膜组分的来源帮助大伤口的修复和磷脂（PIP2）的再生（JCB 2023）；鉴定了参与细胞膜损伤修复的关键融合蛋白Syntaxin-2（SYX-2）和EFF-1（Dev Cell 2020）；发现四跨膜蛋白在损伤后被快速招募至伤口调控SYX-2的定向运输（Dev Cell 2022）。作为经典SNARE复合体组分的细胞膜融合蛋白的SYX-2，一般都要与SNAP25和synaptobrevin组装成SNARE复合体调控膜融合过程，但是，在大伤口的修复过程中，与SYX-2匹配的SNAP25和synaptobrevin，如何组装成特异性复合体，通过互作调控修复过程并不清楚。鉴定并揭示SYX-2依赖的合体调控修复过程对于理解在体细胞膜大伤口的损伤修复具有重要意义。近日，徐素宏课题组和华中科技大学马聪课题组合作在《Cell Reports》杂志发表了题为 “The SNARE complex formed by RIC-4/SEC-22/SYX-2 promotes C. elegans epidermal wound healing”研究论文。该论文通过RNAi筛选到了SYX-2的关键互作蛋白饼揭示了它们在细胞膜损伤修复中，组装成SNARE复合体（RIC-4/SEC-22/SYX-2），介导囊泡之间的融合促进“补丁”结构的形成调控细胞膜的损伤修复过程。该研究从膜融合蛋白SYX-2出发着手筛选出其相关SNARE组分蛋白SNAP25 RIC-4与Synaptobrevin SEC-22。而后通过转基因融合荧光蛋白后进行活体成像，发现RIC-4与SEC-22均能向伤口处发生转移，促进受损细胞膜的修复。通过免疫共沉淀实验与体外脂质体融合实验，马聪实验室通过脂质体融合实验揭示了RIC-4/SEC-22/SYX-2三者在体内、外形成SNARE复合物促进膜融合的功能。随后，为了进一步分析膜修复中转运囊泡的来源，研究通过检测荧光标记的v-SNARE蛋白SEC-22与各类细胞器标志物的共定位，发现线虫表皮细胞中SEC-22定位于多种囊泡亚细胞结构上。并且早期内体标志物GTP水解酶RAB-5功能缺失将抑制SEC-22向细胞膜转运，导致SEC-22与SYX-2的互作减弱。此外，活体成像表明在线虫表皮细胞膜上，伤口处的囊泡面积显著大于未损伤细胞膜，这一现象提示着囊泡之间的相互融合形成补丁结构。这一发现进一步证实了细胞膜损伤后的补丁模型对修复的重要功能，也回答了长期以来大伤口修复过程中内膜系统如何与细胞膜进行融合的问题。模式图：RIC-4/SEC-22/SYX-2组装形成SNARE复合物促进受损细胞膜修复浙江大学爱丁堡大学联合学院邵青芳硕士生，浙江大学医学院大四留学生Chandra Sugiarto Wijaya，马聪课题组王申博士生为本文共同第一作者，浙江大学爱丁堡大学联合学院/基础医学院/浙江大学附属第二医院徐素宏研究员和华中科技大学生命科学与技术学院马聪教授为本文的共同通讯作者。该研究工作受到国家自然科学基金委、科技部重点研发计划、浙江省自然科学基金等经费资助。徐素宏团队拟招聘2名博士后，待遇优厚，参与细胞膜损伤感应与修复的课题研究。原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01361-X

2023-11-22

我院周民团队发表最新研究成果：对治疗铅中毒相关疾病具有重大意义

铅是最常见和有毒的重金属之一，随着全球高污染产业的转移及蓬勃发展的新能源产业的铅污染，铅中毒成为全球性公共卫生问题。然而，目前标准临床疗法螯合治疗和血液透析费用昂贵，并受器官系统(尤其是肾脏)严重毒性表现的限制。除螯合疗法外，补充抗氧化剂是通过减轻氧化应激来减轻铅相关组织损伤的另一种治疗策略。因此，从螯合和抗氧化的协同作用中开发出一种低成本、高安全性、高效的铅解毒剂是迫切需要的。生物吸附是一种很有前景的利用天然微生物具有良好的特定金属吸附能力消除环境中重金属的方法，其中，微藻因其优良的吸附能力、较高的生物安全性、较低的成本以及众多的医疗应用而备受关注。然而，有限的抗氧化成分和受到胃肠道生理屏障抑制等限制性的生物约束，导致其在铅中毒解毒的体内应用受限。针对以上问题，近期，浙江大学爱丁堡大学联合学院（ZJE）周民团队在材料领域期刊《Nano Today》上发表文章“Microalgae-Based Natural Oral Hydrogel System for Synergistic Treatment of Lead Poisoning-Related Diseases”（IF：17.4），阐明了螺旋藻复合物具有较强重金属解毒能力以及重金属超标导致的炎症治疗效果。本研究通过CMCS/SA包被活性成分(CV和BBR)，京尼平进行交联，成功制备了用于急性/亚急性/慢性铅中毒解毒的多功能口服交联微藻水凝胶BBR-CV@ALG。这种微藻水凝胶利用pH敏感性，增强了胃屏障内的稳定性和肠道内的生物降解性，从而降低了BBR的肠道毒性，延长了CV的滞留时间。更重要的是，BBR-CV@ALG的联合治疗策略是基于螯合、抗氧化和调节肠道菌群三疗法协同作用。释放的CV通过螯合活性位点清除铅离子，表现出优越的解毒能力。释放的BBR清除ROS，抑制铅引起的炎症，对组织器官建立强大的抗氧化防御。同时，这两种成分改善了肠道菌群的多样性，增加了有益菌Akkermansia muciniphila和Lactobacillus taiwanensis的相对丰度以保护肠道屏障，从而维持健康的肠道微环境。此外，BBR-CV@ALG与正常人体细胞具有生物相容性，在体内与主要器官具有安全性。基于“绿色替代”的理念，本研究为微藻从生物修复走向急性/亚急性/慢性铅中毒的体内解毒提供了一种策略。此外，与传统的人工合成螯合剂相比，该微藻水凝胶具有成本低、长期使用安全性高、制备过程不复杂等优点，显示出巨大的商业化和临床应用潜力。论文的第一作者是浙江大学医学院硕士生刘超亿，浙江大学爱丁堡大学联合学院（ZJE）周民研究员为论文的通讯作者。研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省重点研发计划等项目资助。论文链接：https://doi.org/10.1016/j.nantod.2023.102034

2023-11-22

我院周民团队《Nano today》：Smartphone-Triggered Targeted Inactivation of MRSA under SERS Monitoring

以细菌为代表的感染性角膜炎占角膜盲首位，是我国主要致盲性疾病之一。目前临床上，针对细菌性角膜炎治疗依赖于频繁眼局部施加抗生素眼药水或者软膏制剂。但是随着耐药菌株的不断增加，抗生素治疗方案不断受到挑战。同时，由于致病微生物的复杂多样性与疾病早期的临床表现缺乏，现阶段临床角膜刮片培养诊断金标准方法常常需要长至数天的时间来确诊细菌性角膜炎。难以实现精准、快速诊断并及时开展对应治疗，常常会延误患者病情，甚至进一步发展成不可逆性视力丧失。因此，开发高度敏感和特异性的新技术实现早期、精准诊断细菌性角膜炎及新型抗菌策略，用来有效治疗耐药菌并干预其感染进程，是角膜炎治疗领域的重大社会需求，对提升难治性感染性角膜炎具有非常重要的科学意义和社会发展需要。图1：银基纳米异质结(AgH@M)用于诊断与治疗耐药菌感染角膜炎与皮肤病近日，浙江大学爱丁堡大学联合学院周民研究员团队联合浙大二院眼科中心、浙江大学眼科医院姚克教授与陈祥军研究员团队在国际知名期刊《Nano today》在线发表题为 “Smartphone-Triggered Targeted Inactivation of MRSA under SERS Monitoring”的研究论文。该课题报道了碳酸银与氧化银形成的半导体纳米异质结结构（AgH）作为表面增强拉曼影像（SERS）基底材料，将四巯基苯硼酸（4-MPBA）探针分子结合到异质结表面，构建一种具有细菌靶向识别与灭活的新型诊疗材料（AgH@M）。图 2 ：AgH@M的结构，拉曼成像、光催化与银离子释放表征该研究表明表面修饰四巯基苯硼酸（4-MPBA）探针分子可以同时实现与耐药细菌的特异性结合，SERS标签分子和抑制银离子的过度释放的三位一体的功能。AgH@M所具有的半导体异质结成份可以在白光特别是智能手机式的便携式LED光源照射下通过光催化过程产生活性氧成份（图2）。利用以上特性， AgH@M对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌具有单个细胞成像检测能力与感染眼局部长期的实时成像示踪（图3）图 3 ：SERS影像监控下的细菌性角膜炎的诊断与治疗在体外验证的基础上，建立MRSA耐药菌株感染的小鼠角膜炎模型进行验证，同时以临床抗生素作为对比。通过SERS影像描绘出的病原体所在位置后，利用智能手机所带的白光光源开启AgH@M的靶向灭活功能。由图3的结果与文章中的病理，药代动力学结果显示，AgH@M能够在感染眼部保持长时间的滞留，高效的杀灭耐药细菌，比抗生素能够更好的改善预后的角膜炎症状况。本项目聚焦耐药菌感染性角膜炎的早期快速诊断困难，耐药菌抗生素处理效果不佳，滞后的诊断与治疗容易加速病情进展，导致致盲率高这一临床迫切需求，探索出一条新型的角膜炎实时诊疗策略，为多学科交叉项目在精准医疗与转化医学领域，提供经验参考和理论依据。浙江大学博士生何健，浙大二院眼科中心博士生叶洋为本文的第一作者与共同第一作者。浙江大学爱丁堡大学联合学院周民研究员、浙江大学医学院附属第二医院眼科中心、浙江大学眼科医院姚克教授与陈祥军研究员为论文的共同通讯作者。上述研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省重点研发计划项目基金、创新研究院医药转化项等基金项目的大力支持。论文链接：https://doi.org/10.1016/j.nantod.2023.102012

2023-11-22

Chew Ting Gang实验室发表最新研究成果：肌球蛋白NMIIB机械性响应的调控机制

近日，我院Chew Ting Gang课题组在iScience杂志发表题为“Mechanosensitive accumulation of non-muscle myosin IIB during mitosis requires its translocation activity”研究论文。该研究使用2D confinement模拟细胞在组织中经受的拥挤环境并结合活细胞成像技术，探究了压缩应力下分裂期细胞非肌肉肌球蛋白NMIIB的调控机制。iScience是Cell出版社旗下的一本跨学科、综合性开放性期刊。主要发表基础和应用型研究，旨在推进生命、物理、地球和健康科学等特定领域的发展。有丝分裂细胞Active RhoA和NMIIB蛋白在细胞皮层聚集来抵抗压缩应力非肌球蛋白II (NMII)是一种产生力的机械敏感酶，可以对机械力作出反应。在机械力的作用下，NMIIs可以在细胞皮层聚集。外界环境改变时，细胞的机械性适应是其生存的基础。细胞在拥挤的环境中分裂时，机械适应的失败会导致有丝分裂缺陷。对于有丝分裂过程中NMII的机械性聚集是如何调控的，我们所知甚少。通过研究，我们发现有丝分裂细胞对压缩应力的反应是通过促进细胞皮层活化RhoA的积累，这与间期细胞的报道是一致的。压缩应力下，分裂期细胞活化的RhoA和NMIIB蛋白在细胞皮层机械性聚集有丝分裂过程中，活化RhoA的机械性响应是通过ROCK信号激活并稳定NMIIB，导致其在细胞皮层机械性聚集。通过研究与疾病相关的肌球蛋突变体，我们发现NMIIB的机械聚集需要其运动活性来转运肌动蛋白丝，而不仅仅是其与肌动蛋白的结合功能。因此，我们提出NMII通过其运动活性协调其结构与核苷酸的状态变化，来调控其与肌动蛋白的结合亲和力，从而产生力以及对机械应力做出反应。NMIIB头部转运活性对其机械性聚集至关重要浙江大学爱丁堡大学联合学院博士生王超和丁京京为本文的第一作者，浙江大学爱丁堡大学联合学院Chew Ting Gang研究员为本文的通讯作者。感谢上海交通大学龚晓波教授和新加坡南洋理工大学Kong Fang 博士提供的帮助。特别感谢浙江大学爱丁堡大学联合学院公共技术平台的老师对本研究提供的支持和帮助。本研究得到了浙江大学爱丁堡大学联合学院启动经费和国家自然科学基金面上项目的经费支持。文章链接：https://doi.org/10.1016/j.isci.2023.107773

2023-09-08

我院欧阳宏伟课题组与刘琬璐课题组开发人体肌肉骨骼系统基因表达数据库

近日，我院欧阳宏伟课题组与刘琬璐课题组在iScience杂志发表题为“MSdb: an integrated expression atlas of human musculoskeletal system”的研究论文。该研究利用生物信息学计算工具和云数据库平台，构建了首个大规模、标准化、可交互的人体肌肉骨骼系统基因表达数据库MSdb，并利用数据库收集的单细胞数据，开发了基于变分自编码器（Variational autoencoder，VAE）深度学习架构的单细胞数据整合分析算法scVAE，为肌肉骨骼系统高通量测序数据的深入挖掘和高效利用提供了有力的工具。原文链接：https://doi.org/10.1016/j.isci.2023.106933数据库链接：https://www.msdb.org.cn 肌肉骨骼系统疾病，包括骨关节炎、类风湿性关节炎、腰背痛和骨折等患病率随着人口老龄化日益升高，在全球范围内造成巨大的社会和经济负担，亟待开发新的诊疗手段以实现肌肉骨骼系统疾病的有效治疗。近年来，大量高通量测序数据（如bulk RNA-seq、microRNA-seq等）的产生促进了肌肉骨骼发育和疾病机制的研究，为相关疾病新型诊疗方法的开发奠定了基础。然而，高通量测序数据通常散在分布于不同数据库、存在较大的批次效应，给缺乏生物信息学分析经验和资源的基础和临床研究者带来挑战，阻碍了肌肉骨骼系统组学数据的深度利用。为解决上述问题，领域迫切需要一个整合的和使用友好的肌肉骨骼系统组织的组学数据库。 MSdb数据库收集了包括骨、软骨、肌肉、肌腱、椎间盘等人体运动系统主要组织细胞在内的33种疾病、3610个数据集，包含超过280万个单细胞数据。作者对不同数据库来源的元数据进行了统一筛选和整理，重点呈现有助于用户判断数据集临床意义和数据质量的相关信息，使用户能够更加高效地获取样本信息。同时，作者还开发了用户友好且功能丰富的在线分析及可视化网页，主要包括以下四个功能：数据浏览、数据可视化、数据整合和数据分析（图1），这些功能为科研人员更好地浏览和分析数据提供了便利的工具。图1 人体肌肉骨骼系统基因表达数据库介绍。从单细胞角度解析运动系统发育和病理机制已成为近年来领域的前沿热点。随着单细胞测序（single-cell RNA-seq, scRNA-seq）数据通量的不断提升，如何对大规模、高维度的单细胞数据进行有效特征融合并进行整合分析存在较大挑战。本研究基于变分自编码器(VAE)深度学习架构，开发了人体肌肉骨骼系统单细胞转录组数据整合分析算法scVAE（图2）。利用scVAE算法，研究者对不同研究来源的健康、骨关节炎、类风湿性关节炎和未分化性关节炎患者滑膜组织单细胞转录组测序数据进行整合分析（图3），发现类风湿性关节炎中存在特异的CD74+HLA-DRA+炎性成纤维细胞亚群，提示该亚群在疾病中的潜在作用，深入研究该细胞亚群的功能将为RA的病理机制提供新的见解。图2 scVAE算法开发和整合分析效果评价图3 scVAE整合分析揭示类风湿性关节炎特异的炎性成纤维细胞亚群本文第一作者为ZJE博士研究生田若楠，薛子为和阮登峰为共同第一作者，通讯作者为ZJE欧阳宏伟教授、刘琬璐研究员和林俊鑫助理研究员。该课题得到了国家自然科学基金创新群体项目（T2121004）、中央高校基本科研业务费专项资金和阿里云的支持。

2023-06-08

我院周民课题组 ACS Nano：口服微藻-纳米复合递送系统预防放射性损伤

放射性物质在现代社会的应用十分广泛，涉及核工业、医学影像与肿瘤放疗等诸多方面。与此同时，在肿瘤放疗与放射性事故中，人体可能受到辐照进而导致放射性损伤的发生，引起一系列急性与慢性症状，甚至导致死亡，严重危害着人们的生命与健康。为预防放射性损伤，开发应有效、便捷的辐射防护剂十分必要。虾青素（Astaxanthin，ASX）是一种天然来源的类胡萝卜素，具有良好的口服安全性和强大的自由基清除能力，可有效防止辐射导致的细胞氧化应激与后续损伤，同时具有抗炎、抗凋亡等作用，是一种颇具潜力的天然辐射防护剂。然而，由于ASX的水溶性与稳定性差、口服利用度低，难以经口服途径实现理想的体内分布，在放射防护中的应用受到了限制。近日，我院周民课题组针对上述问题设计了一种可高效负载ASX的微藻-纳米复合口服递送系统，用于防护肠道及全身的放射性损伤（图1），该项工作以Oral Microalgae-Nano Integrated System against Radiation-Induced Injury为题发表于ACS Nano。该工作以课题组前期的微藻递送研究为基础，采用可食用的天然微藻---螺旋藻（Spirulina platensis, SP）作为复合递送系统的微载体。由于SP表面具有负电性，因此可以吸附正电荷物质。团队利用了SP的这一天然特性，首先将ASX封装于壳聚糖修饰的正电荷纳米颗粒（ASXnano）中，再使其通过静电吸附作用附着于SP表面，形成均匀致密的纳米涂层（图2A），从而构建了将微藻载体与纳米载体相结合的复合递送系统（SP@ASXnano），该合成方法步骤简易、负载效率高，可有效保持SP与ASX的结构与生物活性。图1 微藻-纳米复合口服递送系统的合成步骤与主要作用机制。PVA，聚乙烯醇；PLGA，聚乳酸-羟基乙酸；ASX，虾青素；CS，壳聚糖；SP，螺旋藻；ROS，活性氧；SCFAs，短链脂肪酸实验显示，所构建的微藻-纳米复合递送系统具有“既互补又协同”的作用特性，SP与ASXnano之间既具有互为补充的药物递送能力，又具有多方面的协同治疗作用。具体而言，SP微载体具有肠内滞留时间长、分布面积大、易于降解等递送特点，可在肠道内持续、充分地释放ASXnano（图2B）；ASXnano纳米载体则可以提高药物水溶性，保护药物活性，促进药物经肠道吸收进入血液循环，从而有效增加肠道与全身的药物浓度，显著改善口服生物利用度。同时，SP和ASXnano在抗炎、保护造血功能、调节肠道菌群、增加粪便SCFAs等方面具有协同效应，可共同增强对放射性损伤的防护效果，发挥多方面的有益作用。图2（A）SP吸附ASXnano前后的形貌；（B）SP@ASXnano口服后在十二指肠、空肠、回肠部位的形貌该工作利用天然微藻有效负载了难溶性药物虾青素，实现了该药物在肠道与全身辐射防护中的口服应用，开发了一种具有良好安全性、口服利用度与多重有益效果的口服辐射防护制剂。该研究也揭示了微藻-纳米复合策略在口服递送中的优势，拓展了螺旋藻作为难溶性药物载体的适用性，为口服药物递送和辐射防护研究提供了有潜力的解决方案。上述研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省重点研发计划项目基金、创新研究院医药转化项等基金项目的大力支持。近年来，我院周民课题组基于微藻活性生物材料在医学应用领域开展了系列创新性研究。前期，周民团队开展了基于工程化微藻用于肿瘤治疗（Science Advances 2020; Advanced Functional Materials 2020; Small 2020; ACS Applied Materials & Interfaces 2020; Theranostics 2021; View 2021）；感染疾病治疗（Nano Today 2022; Adv. Therapeutics 2020）、胃肠道炎症（ACS Nano 2023; Nature Communications 2022; Science Advances 2021）等系列研究，并取得了一系列开创性的进展。团队已完成微藻药物小规模化和标准化生产以及相关大动物模型药理和毒理学系统研究，推动其临床转化。原文链接：https://doi.org/10.1021/acsnano.3c01502

2023-06-08

我院周民研究员课题组发表合作研究成果: 可生物降解的柔性导光贴片用于体内光疗

随着光学技术向医疗领域的拓展，展示了光疗的巨大应用潜力，如激光手术、传感和成像等。然而，表层组织对光的散射和吸收会引起光能的损耗，导致对体内器官和组织进行在波长、面积、深度和强度等方面高度可控的光照仍然是一个重大挑战。近日，浙江大学爱丁堡大学联合学院(ZJE)周民研究员团队和浙江大学朱旸研究员、张磊教授、高长有教授合作开发了一种可生物降解的柔性导光贴片iCarP用于体内器官和组织的光照。在iCarP中，拉锥光纤（TOF）尖端和可生物降解的透明聚酯（PMCL）贴片中保留了微米级的空气层，这使得通过光纤传导过来的光首先在TOF尖端发生散射，然后依次在空气/ TOF和空气/ PMCL界面上发生折射，从而实现对光的发散，得到了类似于灯泡状的照明，同时改变了光的出射方向。这使得iCarP无需侵入目标组织内部，只需贴在目标表面就可以实现大面积、大深度、可重复、可编程的光照。PMCL的柔性支持其在运动的组织（如心脏、骨骼肌）上的应用，而光纤可以在光照结束后被移除，留下可降解的PMCL基底于目标组织。团队验证了iCarP在小鼠肿瘤的光热（808 nm）、光动力治疗（473 nm），以及通过光照小球藻光合产氧（660 nm）缓解大鼠梗死心肌缺氧中的效果；通过比格犬胸腔镜植入展示了iCarP与微创手术的兼容性。以上结果表明，iCarP是一种具有广泛适用性的光照设备。图1.iCarP的设计、功能及其在体内器官和组织光照应用的示意图。图2. iCarP的制备和光散射性能。图3. iCarP光照诱导原位光合作用产氧用于心肌梗死治疗。图4. iCarP的微创植入演示。该研究以“A biodegradable, flexible photonic patch for in vivo phototherapy”为题发表在《Nature Communications》上（Nat. Commun. 2023,14, 3069）。浙江大学博士生邓凯铖、唐瑶，华东理工大学副研究员肖艳，浙江大学博士后钟丹妮为文章的共同一作；浙江大学朱旸研究员、张磊教授、高长有教授和ZJE周民研究员为共同通讯作者。研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、之江实验室重大科研项目、浙江省重点研发项目和浙江大学滨江研究院的支持。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-38554-x课题组介绍About lab周民研究员于2023年1月加入ZJE，是恶性肿瘤预警与干预教育部重点实验室副主任、中华核学会放射药物分会常务理事以及国家药监局放射性药物评价重点实验室学术委员会委员。课题组研究方向为转化医学，全方位涉及从药物的前期设计、研发、材料表征测试，到细胞水平验证，到小动物水平评估，再到大动物水平的预临床检测，最后到临床试验的开展。课题组网页：https://person.zju.edu.cn/mi

2023-06-01

我院Aaron Irving团队在Cell发表合作研究成果揭示蝙蝠ASC2抑制炎症小体并改善炎症性疾病

蝙蝠具有长寿和携带许多新出现的病毒的特殊能力。之前的研究表明，蝙蝠已经改变了炎症小体，而炎症小体是衰老和感染的核心因素。然而，炎症小体信号在对抗炎症性疾病中的作用仍知之甚少。 2023年5月，我院Aaron Irving团队在Cell发表合作研究成果Bat ASC2 suppresses inflammasomes and ameliorates inflammatory diseases，该研究表明蝙蝠ASC2可以抑制炎症小体并改善炎症性疾病。该研究发现蝙蝠ASC2在mRNA和蛋白质水平上都高度表达，并且在抑制人类和小鼠炎症小体方面具有很强的效力。蝙蝠ASC2在小鼠中的转基因表达降低了痛风晶体和ASC颗粒诱导的腹膜炎的严重程度。蝙蝠ASC2还能抑制多种病毒引起的炎症，降低甲型流感病毒感染的死亡率。重要的是，它还抑制了严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型免疫复合物诱导的炎症小体激活。四个关键残基被鉴定为蝙蝠ASC2的功能增益。蝙蝠作为唯一的飞行哺乳动物，具有无症状宿主多种新出现病毒的能力，如埃博拉病毒、尼帕病毒、亨德拉病毒和严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）。这些RNA病毒具有高致病性，通常对人和动物致命，对公共卫生和经济产生重大影响。相比之下，蝙蝠在自然感染和实验感染中都没有/只有极少的疾病迹象，尽管在某些情况下检测到高病毒滴度。另一种冠状病毒，SARS-CoV-2，新冠肺炎大流行的病原体，也可能是由蝙蝠引起的。此外，蝙蝠的寿命相对于它们的体型来说特别长，最长寿命超过40年，与生存率理论相反。这些独特的特征表明了蝙蝠对抗感染和衰老的潜在特异性适应。因此，在过去十年中，人们努力研究蝙蝠免疫系统，包括表征蝙蝠基因组、转录组、干扰素、抗病毒途径和应激恢复机制。然而，由于缺乏针对这些非模式物种的免疫工具和试剂，功能免疫学研究一直具有挑战性。炎症小体是一种多蛋白复合物，由传感器、适配器ASC（含有CARD的凋亡相关斑点样蛋白）和效应胱天蛋白酶-1组成。细胞内模式识别受体（PRR）通过感应病原体相关分子模式或宿主衍生的危险相关分子模式触发组装。在大多数情况下，活化的NLRs或ALRs诱导胞浆ASC重新分布到单个ASC斑点中，该斑点募集并激活胱天蛋白酶-1，导致促炎细胞因子白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-18的裂解和分泌，以及称为焦亡的炎性裂解细胞死亡。炎症小体激活引发的这种全身炎症必须得到精细控制，因为失调/过度激活可能导致附带损伤和免疫病理。机理模式图炎症小体与多种疾病的因果关系是惊人的，包括自身免疫性/自身炎症性、代谢性、神经退行性和传染病。蝙蝠的炎症小体发生了改变，包括基因组水平上ALRs（也称为PYHIN）的缺失，在转录和蛋白质水平上抑制了NLRP3，以及胱天蛋白酶-1的活性降低和/或IL-1β的切割。然而，炎症小体的激活改变在对抗炎症性疾病中的作用仍知之甚少。该研究表明蝙蝠ASC2是ASC依赖性炎症小体的有效负调节因子。这些发现表明，信号传导不同步骤的多种分子机制对蝙蝠的这一途径进行了负调节，这表明在限制病毒诱导和应激相关的炎症存在着强大的进化压力。这可能有助于蝙蝠的长寿命和独特的病毒库状态。更多蝙蝠免疫学工具和试剂的建立，以及对它们的免疫反应和防御机制的更深入理解，将为对抗人类衰老和炎症性疾病提供新的见解和策略。

2023-05-22

我院张倩婷课题组合作在CMLS发表研究论文阐明BBOF1在精子鞭毛组装和雄性不育中的作用机制

近日，我院张倩婷课题组与合作者在Cellular and Molecular Life Sciences在线发表研究论文“BBOF1 is required for sperm motility and male fertility by stabilizing the flagellar axoneme in mice”，发现BBOF1通过与鞭毛结构蛋白MNS1和ODF2相互作用，参与精子鞭毛组装，从而维持哺乳动物的精子运动和雄性生育力，是一个潜在的少弱畸精子症相关致病基因。精子鞭毛缺陷是男性不育的直接原因之一，表现为不同程度的少弱畸精子症。临床上，遗传因素导致的精子鞭毛畸形包括精子鞭毛多发形态异常（MMAF）和原发性纤毛运动障碍（PCD）两大类。近年来，与MMAF和PCD相关的致病基因不断被发现，携带这些基因突变的患者表现出典型的精子鞭毛形态异常，PCD患者还可能伴有呼吸道感染、内脏转位等症状。遗传因素造成的精子鞭毛缺陷虽然可以通过胞浆内单精注射（ICSI）产生生物学后代，但无法通过常规的临床手段改善，需要在临床治疗前加以甄别。因此，厘清和筛选少弱畸精子症的致病基因，对于提高男性不育的诊疗水平和切断致病基因传递具有重要意义。与其他运动纤毛一样，“9+2”的轴丝结构是精子运动的结构基础。轴丝外动力臂蛋白MNS1与纤毛运动密切相关，其突变广泛存在于人类少弱畸精子症和小鼠原发性纤毛运动障碍中。我们在研究中筛选到一个新的MNS1相互作用蛋白BBOF1，其在小鼠精子中高表达。Bbof1敲除小鼠表现为弱精子症和雄性不育，精子运动能力显著下降，鞭毛形态异常，并且轴丝结构中有部分双联微管的缺失，与MNS1突变表型相近。进一步实验表明，BBOF1还与外纤维鞘蛋白ODF2相互作用，并通过维持MNS1与ODF2的稳定性，参与鞭毛组装。BBOF1缺失对于大脑室管膜纤毛或气管上皮纤毛没有显著影响，主要负责精子鞭毛的结构稳定。本研究不仅从分子水平上揭示了精子鞭毛轴丝组装的关键机理，还为临床弱精症的诊断和治疗提供理论依据。未来通过筛选临床弱精症患者携带的BBOF1 基因突变，将有望改善男性不育疾病的临床诊断和提高精准医疗水平。透射电子显微镜成像结果显示Bbof1 敲除小鼠精子鞭毛主段轴丝的“9+2”结构异常，存在部分双联微管的缺失。研究生徐玮为本论文的共同第一作者，浙江大学生命科学学院余超研究员和浙江大学爱丁堡大学联合学院张倩婷研究员为通讯作者。该项研究获得国家自然科学基金和浙江省自然科学基金的经费支持。文章链接：https://link.springer.com/article/10.1007/s00018-023-04800-0

2023-05-22

ZJE本科生在国际免疫期刊上发表综述文章

近日，浙江大学爱丁堡大学联合学院（ZJE）刘坚研究员课题组指导的本科生在Frontiers in Immunology杂志（国际免疫学会联合会（IUIS）官方期刊）发表题为“Cytoplasmic DNAs: sources, sensing, and roles in the development of lung inflammatory diseases and cancer ”的综述文章。该文章综述了细胞质DNA及其信号通路在炎症性肺疾病和肺癌中的最新发现与进展（图一）。作者发现，细胞质DNA传感途径的持续激活有助于常见肺部疾病的发展，这可能是由外部因素或机体关键基因突变引起的。文章进一步讨论了细胞质DNA与抗炎或抗肿瘤效应之间的相互作用，以及在免疫治疗方面的潜力。图一：常见的细胞质DNA传感途径。错定位的细胞质DNA将被细胞质传感器（如cGAS和炎症小体）感应，从而引发先天免疫反应，如IFN反应和炎性细胞死亡。越来越多的研究报道了此类信号通路在常见疾病进展中的作用，包括肺部炎性疾病和肺癌。文章总结了细胞质DNA传感在此类肺部疾病进展中的最新研究成果，并提出了相应的免疫治疗方法。此外，还描述了病原体和自身来源的细胞质DNA在几种类型的肺部炎症疾病(如COVID-19)发生发展中的作用。更重要的是，作者注意到细胞质DNA传感在一些特定基因型肺癌中的重要贡献，如TP53突变型。这为肺癌的精准治疗提供了理论依据。总之，作者认为细胞质DNA在常见肺部疾病的进展中起着至关重要的作用，对它的理解有助于探索更多的治疗策略。刘坚研究员为本文的通讯作者。ZJE 2020级本科生贺昕彤，孙也，卢建璋为本文共同第一作者；浙大马胜林教授为本文的共同通讯作者；共同作者还有刘坚课题组的外籍博士生Faiza Naz。虽然ZJE的本科生学业繁忙，但是该文章从起草到完稿仅历时3个月，到发表一共仅用时半年。这充分体现ZJE本科生的科研主观能动性和自我学习能力。同时，三位一作本科生同学在刘坚研究员课题组开展相关科研，并受到浙江省大学生科技创新活动计划（新苗人才计划）2022年度项目支持。文章链接： https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2023.1117760/full?&utm_source=Email_to_authors_&utm_medium=Email&utm_content=T1_11.5e1_author&utm_campaign=Email_publication&field=&journalName=Frontiers_in_Immunology&id=1117760 课题组介绍About lab刘坚课题组成立于2020年11月，目前主要研究方向是肿瘤生物学、AI多组学和基因编辑。目前，主要致力于结合临床数据库、转基因小鼠模型和多种测序手段，研究肺（鳞）癌的发病分子机理，旨在促进肺（鳞）癌的靶向治疗。建立“肺癌等多种癌症多组数据库（http://www.canceromics3d.net/ or http://www.lungcancer3d.net/）”和开设“肺鳞癌”公众号。课题组组长联系邮箱：JianL@intl.zju.edu.cn实验室网页：https://person.zju.edu.cn/liujian；招聘主观能动性强的博后。文章作者合影刘坚实验室成员合影

2023-04-14

我院欧阳宏伟团队发文单细胞水平解析人体脂肪组织“衰老源”

脂肪组织遍布全身，具有能量储存、能量代谢、免疫调控、内分泌调节等多重功能，在机体稳态维持中扮演重要角色。和其他组织器官相同，衰老会导致脂肪组织功能障碍，使其功能失调，从而增加老年相关疾病如糖尿病、心脑血管疾病等的发病率。然而，脂肪组织细胞构成复杂，且各类细胞对衰老的响应方式尚不清晰，该领域知识的缺乏阻碍了衰老型脂肪组织功能障碍临床干预措施的开发。针对这一现状，我院欧阳宏伟课题组于2023年3月15日在Signal Transduction and Targeted Therapy发表了题为“High-resolution aging niche of human adipose tissues”的研究论文，在细胞亚群及亚群互作水平揭示了人体脂肪组织对衰老的响应模式。研究发现脂肪组织的衰老伴随巨噬细胞逐渐取代脂肪祖细胞在组织内的互作主导地位，且该过程促使功能正常的脂肪祖细胞向PLAU+促炎型失功能表型转变。本研究首先收集年轻和年老个体来源的皮下脂肪临床样本进行单细胞转录组分析，亚群鉴定及占比分析发现一群以PLAU为标志物的脂肪祖细胞亚群数量在衰老个体中显著增多，差异基因及GO分析提示该亚群呈现促炎及失功能特性，基因过表达及敲降实验也证明了PLAU参与调控脂肪祖细胞的功能和衰老（图1）。图1：衰老个体脂肪组织中PLAU+脂肪祖细胞的发现及其功能验证继而本研究采用两种算法共同分析脂肪组织衰老过程中细胞亚群间互作变化，结果显示衰老伴随整体细胞间互作水平的降低，但促炎型巨噬细胞亚群和其他细胞亚群的互作在老年机体脂肪组织中仍保持较高水平。其中iTALK算法分析结果表明脂肪组织衰老过程伴随细胞间互作主导亚群的转变，主要表现为从年轻组织中脂肪祖细胞调控免疫细胞转变为年老组织中促炎型巨噬细胞调控脂肪祖细胞（图2）。该结果提示巨噬细胞在脂肪组织的衰老过程中起重要调控作用。图2：脂肪组织衰老过程中细胞亚群互作分析最后，本研究先后采用诱导衰老巨噬细胞-脂肪祖细胞条件培养体系及流式分选衰老巨噬细胞-脂肪祖细胞共培养体系验证了促炎型巨噬细胞的存在导致正常脂肪祖细胞向炎性失功能型PLAU+脂肪祖细胞转变（图3）。图3：衰老巨噬细胞条件培养基促进年轻脂肪祖细胞向促炎失功能表型转变综上，本研究首次揭示了人体皮下脂肪组织衰老过程中的细胞异质性动态变化过程及细胞亚群互作变化规律，发现了衰老过程中脂肪组织细胞互作主导亚群向促炎型巨噬细胞的转变以及炎性失功能型PLAU+脂肪祖细胞的堆积。本研究丰富了人体脂肪组织衰老机制新知识，提示促炎型巨噬细胞及PLAU+脂肪祖细胞有望成为预防衰老型脂肪组织功能障碍的潜在干预靶点。本文共同第一作者为浙江大学爱丁堡大学联合学院(ZJE)博士后周雯艳、林俊鑫，宁夏医科大学总医院谢岩博士，通讯作者为欧阳宏伟教授。该研究得到了国家自然科学基金（NO. T2121004, 31830029）的支持，以及浙江大学爱丁堡大学联合学院中心技术平台的技术援助。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-023-01315-9课题组介绍About lab欧阳宏伟教授课题组长期从事干细胞与骨、软骨、肌腱组织的高清解析及再生研究，突破了骨软骨组织自愈能力低下的难题，发明了“骨软骨原位修复与再生技术”，建立和实践了组织工程要素的三条临床转化途径，即自体细胞/因子浓集治疗技术、支架材料器械产品和细胞材料复合移植技术。课题组网页：http://person.zju.edu.cn/en/ouyanghongwei招聘主观能动性强的博后周雯艳博士毕业于浙江大学医学院，2020年12月加入ZJE从事博士后研究，导师为欧阳宏伟教授。博士后研究方向为间充质干细胞命运解析与调控。林俊鑫博士毕业于浙江大学医学院，2020年7月加入ZJE从事博士后研究，导师为刘琬璐教授。博士后研究方向为RNA结合蛋白在原始生殖细胞发育过程中的作用机制研究。

2023-03-20

我院徐素宏课题组和浙大生研院马为锐课题组合作研发单分子RNA成像新技术MASS在eLife发表

近日浙江大学爱丁堡大学联合学院（ZJE）徐素宏课题组和浙江大学生研院马为锐课题组合作在eLife杂志上发表题为Enhanced Single RNA Imaging Reveals Dynamic Gene Expression in Live Animals的研究论文。本研究开发了一种信号放大增强型单分子mRNA成像新技术，并利用该技术揭示了线虫表皮特异基因快速感应细胞膜损伤启动mRNA实时转录的时空动态过程。生物体快速感应损伤并启动修复的能力对于生存至关重要，这是生物体保护自身的基础。2021年两位科学家因发现温度和触觉感受器获得诺贝尔生理学或医学奖，然而人类对于外界的感知并不仅限于此。生物体无时无刻不面临着损伤的危险，皮肤损伤启动修复是一个高度动态的过程，但是皮肤对于外界的损伤的感应是如何产生的还不清楚。之前徐素宏课题组发现钙信号和线粒体活性氧等不依赖转录的快速感应损伤新模式。近日徐素宏课题组联合马为锐课题组的研发mRNA单分子成像新技术实时观察转录依赖的损伤快速感应损伤过程。过去MS2-MCP系统被视为活体单分子RNA成像技术中的金标准，并得到广泛使用。MS2系统成像基于MCP蛋白与MS2序列的发夹结构的紧密结合通过将多个重复的MS2序列插入到目标RNA中，即可招募多个与MCP融合的荧光蛋白，实现单个RNA分子的可视化。MS2系统对内源性mRNA成像需要将24个串联重复的MS2序列（1300nt）敲入基因组特定位置。由于24xMS2长度长，且为重复序列，定点敲入基因组效率低。为了减少MS2重复数量同时实现更高的RNA成像质量，该研究将MS2与Suntag蛋白质信号放大系统相结合，开发了标记单分子RNA的新技术，命名为MASS（MS2-based signal Amplification with Suntag System）。MASS对单分子mRNA的成像原理基于插入mRNA 3′UTR中的8xMS2重复序列、融合有串联Suntag的MCP蛋白和识别Suntag的scFV-sfGFP的信号级联放大。该系统实现了高时间分辨率的活细胞及活体动物内源RNA成像。与经典的24xMS2系统相比，该研究使用了8xMS2，提高了基因组序列靶向插入的效率；同时Suntag招募了更多的荧光蛋白分子，显著放大了单分子RNA的标记信号。本研究利用线虫模型验证了MASS在活体动物中具有标记mRNA并实时观察其动态转录和运动的能力。通过已有的单线虫损伤RNA-seq数据以及qPCR验证，筛选出两个表皮损伤后表达快速上调的基因：C42D4.3和mai-1。本研究构建了C42D4.3与mai-1 的3′UTR区域8xMS2敲入线虫，同时通过组织特异性启动子col-19将MCP-24xSuntag和scFv-sfGFP元件在8xMS2敲入线虫的表皮细胞表达。损伤前野生型（WT）线虫和C42D4.3-8xMS2敲入线虫中几乎没有GFP亮斑；通过激光或针刺损伤线虫表皮，MASS标记的内源C42D4.3和mai-1的mRNA迅速表达，形成大量的点状GFP信号,说明MASS能检测内源mRNA的表达。此外GFP亮斑在损伤后1分钟即出现在损伤区域周围，说明激光损伤能快速激活内源C42D4.3 mRNA表达。随后，GFP亮斑的产生逐渐从损伤区域附近向远端扩展，提示损伤产生的效应因子逐渐扩散并激活基因表达。上述研究表明MASS可用来追踪活体动物中RNA的动态过程以及为动物模型研究RNA转录、迁移等诸多其他科学问题提供了有力的技术支持，也为动物水平内源性单分子mRNA感应损伤的时序动态研究带来突破。浙江大学马为锐实验室博士研究生胡雨岑，浙江大学爱丁堡大学联合学院(ZJE)徐素宏课题组博士后许静秀和双博士研究生高尔罄为本文共同第一作者，马为锐和徐素宏为共同通讯作者。参加该研究的还有马为锐课题组博士研究生范学渊、叶柄成和博士后魏杰丽。该工作受国家重点研发计划、国家自然科学基金委、浙江省自然科学基金、生研院启动基金、杭州市创新团队、浙大青年科研创新专项的资助。全文链接： https://elifesciences.org/articles/82178课题组介绍About lab徐素宏实验室的研究方向主要是聚焦细胞和组织的损伤应激，伤口修复及再生的分子动态调控机制，细胞器感知应激损伤的内源性快速动态变化机理等。团队希望有更多热爱基础科学研究、对细胞生物学、生物信息学、组学和组织损伤修复和与再生感兴趣的学生、博士后加入。课题组网页：https://person.zju.edu.cn/suhongxu许静秀博士毕业于浙江大学医学院，导师为徐素宏教授，其研究领域为细胞膜损伤感应和损伤修复，博士后阶段继续探究内源性修复蛋白感知细胞膜损伤的分子机制。

2023-03-10

我院柯越海教授课题组发文揭示拟素化修饰调控肿瘤免疫逃逸的新机制

2023年1月10日，浙江大学爱丁堡大学联合学院（ZJE)柯越海教授题组在The Journal of Clinical Investigation杂志上在线发表研究论文“SHP2 deneddylation mediates tumor immunosuppression in colon cancer via the CD47/SIRPα axis”。该研究揭示了一种由蛋白质翻译后修饰拟素化介导的结肠癌免疫逃逸机制，即拟素化通过影响磷酸酶SHP2的活性从而在肿瘤浸润巨噬细胞中激活CD47/SIRPα axis促进肿瘤免疫逃逸，机制上证明了蛋白质去磷酸化及其与其它修饰的互作在免疫逃逸中的重要调控作用，同时基于现有免疫疗法联合靶向抑制SHP2重塑肿瘤微环境实现了对免疫治疗耐受的结肠癌的治疗。作为肿瘤免疫微环境的重要塑造者，巨噬细胞通过吞噬肿瘤细胞对免疫监视做出了巨大贡献。巨噬细胞响应促吞噬信号和抗吞噬信号平衡吞噬作用，而肿瘤细胞依赖于对抗吞噬信号分子的表达与继承以逃避免疫监视。目前，通过识别和靶向肿瘤中的吞噬免疫检查点来动员巨噬细胞介导的吞噬作用，已经成为开发肿瘤免疫疗法的新策略。新近临床试验已证明联合靶向CD47/SIRPα 吞噬检查点可以激活巨噬细胞的吞噬功效从而提高肿瘤治疗收益。肿瘤细胞表面高表达的配体CD47识别并结合髓系抑制性受体SIRPα，通过阻断巨噬细胞伪足形成从而解构吞噬突触。因此探究CD47/SIRPα下游调控细胞骨架重排的机制有助于更好地开发肿瘤靶向疗法。本研究通过临床数据的分析发现，受CD47/SIRPα信号轴调控肿瘤浸润巨噬细胞的是MSS（微卫星稳定）型结直肠癌维持免疫抑制微环境的重要因素。生信分析层面，单细胞RNA测序数据显示：相对其它类型癌症而言，结直肠癌存在特异的SIRPαhi肿瘤浸润髓系细胞，并且这些细胞具有更高的拟素化分子转录水平。质谱流式数据显示阻断CD47/SIRPα信号轴后，结直肠癌浸润巨噬细胞群中底物拟素化修饰谱的变化依赖于去拟素化酶SENP8。MSS型结直肠癌患者的肿瘤浸润巨噬细胞显示出SENP8和免疫抑制的高相关性。图1 Neddylation修饰和结直肠癌巨噬细胞免疫逃逸存在显著相关性质谱数据进一步表明，酪氨酸磷酸酶 SHP2可以发生拟素化修饰，并且SHP2的拟素化在CD47结合并识别巨噬细胞SIRPα后显著减弱。作为一种非受体型酪氨酸磷酸酶，SHP2依赖其自身构象变化行使酶活。分子对接和动力学模拟结合生化实验证明，SHP2在K358和K364位点发生拟素化来维持其构象变化的稳态。活化的SHP2扰乱巨噬细胞吞噬杯处粘着斑相关蛋白的磷酸化稳态，并导致β2整合素失活，细胞骨架重塑，从而抑制巨噬细胞吞噬作用。通过富集拟素化失活SHP2可以增加体内和体外巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，SHP2抑制剂也增敏了免疫治疗对皮下移植瘤和肿瘤转移的疗效。图2 磷酸酶SHP2 拟素化调控结直肠癌巨噬细胞免疫逃逸“Don’t eat me” 的作用机制目前CodeBreaK 100/101 试验 (NCT04185883) 正在评估KRAS G12C 突变抑制剂和联合SHP2抑制剂在局部晚期或转移性结直肠癌患者的效用。此研究提供了有关结直肠癌治疗耐药性的详细信息以及潜在的解决方案。浙江大学基础医学院博士李仪青和博士生周慧为论文的共同第一作者，ZJE柯越海教授、浙江大学基础医学院张雪副教授为共同通讯作者。特别感谢浙江大学转化医学研究院孙毅教授、赵永超教授对本研究的支持和帮助，本研究获得了科技部重点研发计划和国家自然科学基金等资助。课题组介绍About lab柯越海教授课题组研究领域:肺损伤与组织修复、基因突变与心肺等多脏器表型组、区域免疫及炎癌微环境调控。课题组网页：https://person.zju.edu.cn/yke#0

2023-01-14

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